c-MET通路和抑制劑在非小細胞肺癌中的研究進展

俞曉晴 綜述 徐艷珺 范云 審校

自2007年MET擴增被發現可能是一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）的耐藥機制之一以來，c-Met通路在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的研究逐漸成為一個熱點[1,2]。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）/c-Met是一個復雜又獨特的信號通路，在正常組織發育和腫瘤發生發展中都起著舉足輕重的作用。c-Met參與調控多個生物學功能，包括增殖和侵襲，當失調的c-Met異常激活，可以導致腫瘤的生長和轉移。c-Met已逐漸成為新的抗腫瘤治療靶點。多項臨床試驗將MET抑制劑用于治療各種實體瘤，特別是在NSCLC中，MET抑制劑表現出了一定的療效。本文將針對c-MET通路在NSCLC中的研究進展及MET抑制劑在NSCLC中的臨床研究結果作一綜述。

1 c-MET通路及其異常激活的類型

MET基因位于人類7號染色體長臂（7q21-31），長度約125 kb，同時含有21個外顯子[3,4]。c-MET是MET基因編碼產生的具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，由膜外Sema域、PSI域、IPT域和膜內JM域、催化TK域、C末端組成，主要表達于上皮細胞（圖1）。HGF是目前發現的c-MET的唯一配體，屬于纖維蛋白溶酶原家族，由N末端、Kringle域、C末端組成，主要表達于間質細胞，亦可表達于腫瘤細胞而通過自分泌機制發揮作用。HGF與c-MET的Sema域結合使c-MET發生二聚、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，從而發揮其促細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發育和腫瘤進展中發揮關鍵作用。c-MET通路正常表達時促進組織的分化與修復，當調節異常時則促進腫瘤細胞的增殖與轉移。……