晚期非小細胞肺癌靶向治療進展與展望：聚焦小分子酪氨酸激酶抑制劑

張國偉 王慧娟 綜述 馬智勇 審校

肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因[1]，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%[2]。晚期NSCLC的傳統治療模式是含鉑雙聯化療，中位總生存期（overall survival, OS）約8個月，2年生存率12%[3]。近年來晚期NSCLC的治療快速發展，而關鍵性的進步來自于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）[4]和間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitor, ALK-TKI）[5]。小分子酪氨酸激酶抑制劑代表著一種將NSCLC根據驅動基因區分為不同的分子亞型并給予相應藥物的治療模式，是晚期NSCLC靶向治療的典型代表，也可稱其為狹義的靶向治療（廣義的靶向治療還包括抗血管生成治療、免疫檢查點抑制劑等）。隨著EGFR-TKIs和ALK-TKI臨床中的應用日趨成熟，小分子TKI類藥物的發展開始有了新的主題和側重，即解決EGFR-TKIs和ALK-TKI耐藥后的治療困境，并拓展更多的治療靶點（本文提及的靶點及對應靶向藥物的療效總結見表1）。本文擬就此進行分析和闡述。

1 第三代EGFR-TKIs

盡管EGFR敏感突變型NSCLC患者第一代EGFRTKIs療效卓越，但通常在9個月-14個月就會出現疾病進展[4,6,7]。一代EGFR-TKIs耐藥機制多種多樣，包括EGFR的二次突變、旁路途徑的激活、以及病理亞型的轉換等，其中尤以EGFR 20外顯子T790M突變最為常見，可見于50%以上的獲得性耐藥患者[8]。既往耐藥后除了傳統化療之外缺乏有效的治療手段，雖然有增加藥物劑量、換用另一種TKI等探索，但結果差強人意。第二代EGFR-TKIs為不可逆的泛HER抑制劑（阿法替尼、Dacomitinib等），除EGFR外尚可拮抗其他HER家族受體，并在基礎研究中顯示出一定的抗T790M活性，曾被寄望治療一代TKIs獲得性耐藥患者，但臨床試驗給出了陰性的結果[9]。……