非小細胞肺癌EGFR-TKIs耐藥
——小細胞肺癌轉化的研究進展

張文秋 李永琦 吳荻

近年來，由于分子靶向藥物對攜帶敏感突變基因的癌細胞存在精準性和敏感性，分子靶向治療已逐漸在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療中占據重要地位，現已成為NSCLC的一線治療方案[1,2]。其中在使用表皮生長因子受體酪氨酸酶激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療攜帶EGFR基因敏感突變的患者中，相比傳統的化療方案，不僅改善了患者的無進展生存期，而且提高了患者的生活質量[3-6]。但是，EGFR-TKI耐藥的產生幾乎是不可避免的，中位無進展生存期僅為11個月。2006年，Zakowski等[7]首次發現了經過EGFR-TKI治療后NSCLC轉化為小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）繼而出現耐藥的案例。2013年，NSCLC的NCCN指南明確指出EGFR-TKI的耐藥機制之一為NSCLC轉化為SCLC，大約占3%-15%的比例[8-10]。相比經典SCLC，轉化的SCLC主要發生在攜帶EGFR基因敏感突變的不吸煙的亞洲女性腺癌患者[11-13]。

1 NSCLC與SCLC細胞腫瘤干細胞的共同起源

腫瘤干細胞（cancer stem cells, CSCs）是指存在于腫瘤組織中的具有干細胞性質的一小部分細胞群體，具有自我更新、分化潛能及高致瘤性和耐藥性的特點。

目前主流觀點認為NSCLC與SCLC細胞來源于共同的腫瘤干細胞，即兩者具有“共同起源”。Tatematsu等[14]報道了攜帶EGFR敏感突變腫瘤細胞的起源細胞具有分化為神經內分泌腫瘤細胞的潛能，如分化為SCLC細胞。臨床前證據表明，在靶向干擾TP53基因和RB1基因的條件下，肺泡II型細胞也具有轉化為SCLC細胞的潛能[15]。此外，肺泡II型細胞還可作為攜帶EGFR基因突變的腺癌細胞的起源細胞[16,17]。因其同時具有轉化為NSCLC細胞和SCLC細胞的潛能，故肺泡II型細胞可視為腺癌和SCLC的腫瘤干細胞[18]。……