免疫治療新浪潮下對中國肺癌免疫臨床研究的審思

柳菁菁 張爽 李雙 綜述 程穎 審校

免疫系統紛繁復雜，近百年來人們經過漫長的探索，試圖通過提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性、激發和增強機體抗腫瘤免疫應答、協同機體免疫系統等方法殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長[1]，但均未取得令人滿意的療效。直至第一個免疫靶向藥物抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4, CTLA-4）單抗--Ipilimumab在惡性黑色素瘤中獲得成功[2,3]，以及PD-1、PD-L1單抗藥物的陸續問世，免疫靶向治療迅速成為當下腫瘤的研究熱點，使腫瘤治療在繼靶向治療后，迎來了又一次飛躍。而就肺癌領域而言，免疫靶向藥物nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab相繼被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）的治療，給肺癌治療提供了更多的藥物選擇。在中國，近年來也相繼開展了諸多肺癌免疫臨床研究，下面就中國肺癌免疫臨床研究現狀、與國外研究的差距和未來如何創新做一綜述。

1 國際肺癌免疫臨床試驗現狀

縱觀肺癌免疫臨床研究浪潮，抗PD-1單抗（nivolumab、pembrolizumab）和抗PD-L1單抗（atezolizumab、durvalumab、avelumab）2大派系、5種藥物占領了主要研發市場。梳理這些藥物的研發歷程，在作用靶點、作用機制、是否需要進行PD-L1檢測、治療線數的排兵布陣和治療適應癥等方面各有千秋。

1.1 PD-1單抗 程序性死亡因子-1（programmed death 1,PD-1）是一種I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，主要表達在活化T細胞上，以單體的形式存在于細胞表面，程序性死亡因子配體（programmed death ligand 1,PD-L1）是PD-1最主要的配體，在免疫應答的負性調控方面發揮著重要作用[4]。臨床前研究發現，阻斷 PD-1/PD-L1信號可以促進腫瘤抗原特異性T細胞的增殖，增強免疫反應，從而發揮殺傷腫瘤細胞的作用[5]。……