EGFR突變的肺腺癌患者中Rb和磷酸化Rb的表達及臨床特征分析

董云龍 劉明輝 李永文 李穎 趙辰龍 袁茵 杜暉 張子禾 張洪兵 劉紅雨 陳軍

肺癌已經躍居腫瘤發病率之首，成為癌癥死亡的主要原因。肺癌發病的根本原因，在于體內原癌基因的激活或者抑癌基因的失活，致使細胞惡性增殖及不可逆轉化，最終導致癌癥的發生[1-4]。RB基因（視網膜細胞瘤基因）是人體內重要的抑癌基因，通過控制細胞周期的進程，抑制細胞的過度增殖。Rb-E2F信號通路是調控細胞周期G1后期通過限速點R到S期的關鍵信號分子和通路，通常情況下，Rb與E2F1結合，使E2F1沒有活性，但在腫瘤中經常由于突變、雜合性缺失（loss of heterozygosity,LOH）、甲基化或磷酸化等原因使Rb失活，使之釋放出與之結合的轉錄因子E2F1，E2F1可促進cyclin E、cyclin A等能控制細胞分裂的基因的轉錄，使細胞周期進展，細胞增殖[5-11]。多項研究已經證實，在肺癌中普遍存在Rb蛋白的表達異常。比如，有研究顯示非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中約20%-40%存在Rb蛋白表達降低。另有研究提示，NSCLC中約12.5%的患者存在Rb的表達降低，在不同的肺癌類型中，表達情況不同，其中鱗癌中約有5.5%，肺腺癌中有19.4%。其他研究顯示在大細胞肺癌、小細胞肺癌的突變率較高，約68%和87%[12-14]。因此Rb的異常普遍存在于肺癌中，是肺癌重要的發病因素。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因作為肺腺癌重要的驅動基因（diver gene），在肺癌的發生發展中起著重要的作用。EGFR信號通路一旦被激活，可導致腫瘤細胞內酪氨酸蛋白激酶活化和受體自身磷酸化，從而促使細胞增生、分化、轉移、血管生成及凋亡抑制。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）通過阻斷細胞受體的三磷酸腺苷結合位點，阻止下游信號傳遞而產生腫瘤抑制作用。……