諾氟沙星分散片的制備工藝研究

尚朝利

摘 要：目的：研制諾氟沙星分散片。方法：以外觀、重量差異、脆碎度、崩解時限和溶出度等為評價指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)法和正交試驗(yàn)優(yōu)化分散片的處方。結(jié)果：優(yōu)選出了諾氟沙星分散片的最佳制備工藝，并且中試的結(jié)果符合2015年版《中國藥典》的有關(guān)規(guī)定。結(jié)論：諾氟沙星分散片制備工藝合理，可行。

關(guān)鍵詞：諾氟沙星 分散片 正交試驗(yàn)

中圖分類號：R917 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1003-9082（2017）06-0-01

分散片是指能在水中迅速崩解并均勻分散的片劑，不但具有普通片劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，同時具有相對于普通片劑吸收快、生物利用度高、起效迅速等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已經(jīng)有很多分散片上市，并被收錄于《中華人民共和國藥典》[1]。諾氟沙星（Norfloxacin）是治療敏感菌感染的臨床常用的喹諾酮類抗菌藥之一。但30-40%的生物利用度影響了諾氟沙星的抗菌效果[2]，因此將諾氟沙星制備成分散片，有利于諾氟沙星在體內(nèi)的溶出和吸收，有利于其抗菌作用的發(fā)揮和疾病的治療。

一、材料

ZP-5旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（泰州市黎明制藥機(jī)械有限公司）、ZB-2智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）、CJY-2A片劑硬度脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）、DZF-6020真空干燥箱（上海基瑋試驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司）、RC-8DF智能溶出度測定儀（天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司）

諾氟沙星原料藥（武漢聚成源生物科技有限公司，批號：160416，純度99.3%），微晶纖維素（MCC）、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，藥用級別），其他輔料均為分析純。

二、方法與結(jié)果

1.分散片規(guī)格的選擇

2015年版《中國藥典》中收錄了諾氟沙星的片劑和膠囊劑兩種固體制劑，其規(guī)格均為0.1g[1]。另外，參照諾氟沙星在治療敏感菌感染時的一次服藥量均為0.1g的整數(shù)倍，為了方便患者用藥，故本研究將諾氟沙星分散片的規(guī)格定為0.1g，設(shè)計(jì)片重為0.35g。

2.單因素考察分散片的制備工藝

參考有關(guān)文獻(xiàn)[3-4]，采用單因素試驗(yàn)方法初步優(yōu)選諾氟沙星分散片的崩解劑選用CMS-Na，填充劑選用MCC，黏合劑選用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的30%乙醇溶液適量，潤滑劑選用硬脂酸鎂。

3.正交試驗(yàn)篩選處方

3.1 質(zhì)量評價方法

參照2015年版《中華人民共和國藥典》四部的有關(guān)片劑指標(biāo)要求考察試驗(yàn)結(jié)果[3-4]，并給出評分，當(dāng)各單項(xiàng)評分為負(fù)值時，計(jì)為0分，綜合評分等于各項(xiàng)評分之和。評分指標(biāo)為：①外觀：符合規(guī)定記5分；不符合規(guī)定記0分；②重量差異：7-重量差異數(shù)值×100；③脆碎度：10-脆碎度數(shù)值×1000；④崩解時限（單位：秒）：（180-崩解時限秒數(shù)）÷5；⑤溶出度：（溶出度數(shù)值-80%）×300。

3.2 因素水平的確定

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)影響分散片質(zhì)量的主要處方因素及水平為：CMS-Na（A）的水平為3.0%、4.0%、5.0%；PVP（B）的水平為12.0%、16.0%、20.0%；MCC的水平為60.0%、65.0%、70.0%；硬脂酸鎂（D）的水平為0.1%、0.2%、0.3%。以蔗糖補(bǔ)足片重，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝。其中A和D因素均是指干顆粒的百分比；B因素是占片重的百分比；C因素是PVP的百分濃度。

3.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

采用正交表L9（34），設(shè)計(jì)9個處方進(jìn)行試驗(yàn)，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量檢查，質(zhì)量檢查結(jié)果按“2.3.1質(zhì)量評價”項(xiàng)下的質(zhì)量評價方法給各處方試驗(yàn)結(jié)果，并做出綜合評分。結(jié)果見表1和表2。

由表1和2可見：四個因素對諾氟沙星分散片的制備工藝影響的主次關(guān)系為：A> B> C>D。崩解劑和粘合劑對諾氟沙星分散片的制備工藝有顯著影響（P<0.05），填充劑和潤滑劑對諾氟沙星分散片的制備工藝影響無顯著（P>0.05）。結(jié)合單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)結(jié)果可知，諾氟沙星分散片的最優(yōu)處方為：A2B2C2D1。故諾氟沙星分散片的工藝處方（1萬片量）為：諾氟沙星1.00kg、MCC 2.27kg、蔗糖0.23kg、16%PVP溶液適量、硬脂酸鎂0.1%。

三、討論

在研制的過程中，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的崩解效果，比CMS-Na的好，兩者都能達(dá)到分散片的要求，考慮到成本問題，研究選用了CMS-Na。

分散片與普通片的不同之處，在于服藥后能夠在體內(nèi)迅速崩解溶出，有利于難溶性藥物的快速吸收，并達(dá)到有效治療濃度，從而發(fā)揮療效，并緩解疾病的癥狀。諾氟沙星主要用于敏感菌的感染，屬于濃度依賴性的抗菌藥[5]，將難溶于水的諾氟沙星制備成分散片，有利于藥物的吸收，并發(fā)揮治療作用。諾氟沙星分散片給藥方便，療效確切，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（四部，2015年版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社， 2015： 1196-1199，1367-1368，1528.

[2] 朱建芬.小腸P-gp表達(dá)作用與諾氟沙星生物利用度關(guān)系研究[D].華中科技大學(xué)，2003.

[3] 景永帥，張丹參，戎欣玉，等.遠(yuǎn)志多糖分散片的處方優(yōu)化及質(zhì)量控制[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2016，34（23）：114-116.

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[5] 李運(yùn)景，邢潔，陳文娟.時間依賴性抗菌藥與濃度依賴性抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（24）：72-73.