冠脈介入術(shù)中選擇不同劑量達肝素抗凝的安全性和有效性臨床研究

趙洪磊，王麗麗，陳紀言，羅建方，黃文暉，譚 寧

(1.深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院內(nèi)二科 ，廣東 深圳 518000； 2.廣東省人民醫(yī)院心血管病研究所 廣東 廣州 510000)

低分子肝素(LWMH)在冠心病治療中具有及其重要的地位[1]，并且在冠狀動脈的介入治療術(shù)(PCI)中LWMH抗凝應(yīng)用方案雖多有嘗試，卻沒能在臨床中普遍應(yīng)用。薈萃分析[1-3]顯示，五種LWMH制劑之間無差別，達肝素分子量較大且抗Xa因子和抗Ⅱa因子比值最大，臨床上用ACT床旁監(jiān)測最為可行。本試驗采用了不同劑量達肝素抗凝替代UFH在介入術(shù)中抗凝，因術(shù)中血栓形成事件發(fā)生率高而終止試驗。

1 資料與方法

1.1 一般方法

臨床試驗共入選確診為冠心病并接受擇期PCI治療的男性或非妊娠女性300例，入選患者來自于2004-07—2005-10間在我院入院接受治療的患者簽署知情同意書后，以隨機數(shù)字表法分為UFH組、達肝素60IU組、達肝素80IU組三組。入選標準：確診為冠心病并接受擇期PCI治療的男性或非妊娠女性>18歲，所有入選患者術(shù)前簽署知情同意書。排除標準包括心血管方面的高危患者包括心源性休克，惡性心律失常，感染，嚴重貧血，甲狀腺功能亢進，使用可卡因，安非他明等情況；以及高出血風(fēng)險的患者。入選基礎(chǔ)資料見表1，所有入選患者術(shù)前簽署知情同意書。

1.2 達肝素使用方法

采用達肝素替代UFH在冠脈支架術(shù)中抗凝治療，術(shù)前隨機給予鞘管內(nèi)注射80 IU/KG和60 IU/KG的兩組達肝素抗凝方案，觀察不同劑量的達肝素的抗凝效果，并通過鞘管注入達肝素后連續(xù)監(jiān)測抗Xa因子活性等方法和術(shù)后30 d隨訪心臟主要不良事件和出血事件等終點事件來評價達肝素在冠脈介入治療術(shù)中的有效性和安全性。患者入院后，收集其臨床資料，術(shù)前簽署知情同意書。在PCI過程中根據(jù)隨機數(shù)字信封分組。

表1 三組入選患者基線資料比較

注：UFH組、達肝素60IU組和達肝素80IU組患者之間的基礎(chǔ)資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2 結(jié)果

2.1 事件發(fā)生與處理

前期50例患者中有29例患者隨機分到低分子肝素組，其中13例60IU/KG達肝素組入選患者中，3例患者出現(xiàn)術(shù)中冠脈內(nèi)血栓，發(fā)生率為23.08%，不良事件發(fā)生率過高，終止實驗，重新設(shè)計實驗。患者入選新增加了以下排除標準，包括橈動脈穿刺行冠脈介入術(shù)的患者、術(shù)前使用了低分子肝素的患者、術(shù)后2周內(nèi)再行冠脈介入術(shù)、頸、腎動脈支架置入術(shù)或其他手術(shù)的患者、急性心肌梗死等行急診血運重建的患者、同時進行頸、腎動脈支架置入術(shù)的患者、橋血管病變、慢性閉塞病變、明顯血栓性病變和嚴重三支病變的患者。隨后的更改實驗方案中排除前50例患者，其后入選患者未見發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓情況[4-7]。

2.2 血栓事件發(fā)生

13例60IU/KG達肝素組入選患者中，3例患者出現(xiàn)術(shù)中冠脈內(nèi)血栓，發(fā)生率為23.08%，3例患者均為穩(wěn)定型心絞痛患者，靶血管為B2/C型病變，冠脈介入治療術(shù)半小時內(nèi)，造影時發(fā)現(xiàn)血栓影，均為開始支架植入術(shù)的半小時內(nèi)發(fā)生，術(shù)中電影時發(fā)現(xiàn)，非透視下發(fā)現(xiàn)，血栓影局限，塊狀。發(fā)現(xiàn)后立即給予普通肝素100 U/KG鞘管內(nèi)注射，血栓影消失，沒有造成血管急性閉塞情況發(fā)生。發(fā)現(xiàn)血栓時，給予監(jiān)測抗XA因子水平分別為0.77 IU/mI,0.61 IU/mI；0.69 IU/mI；ACT分別為256 s，273 s,303 s3例冠脈內(nèi)發(fā)現(xiàn)血栓患者全部為男性患者，其中1例為三支病變，前降支B型病變介入治療時發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓，該患者為56歲男性，合并高血壓病史；1例介入治療靶血管右冠脈為鈣化明顯患者，71歲男性，合并高血壓病；1例為前降支長病變，為73歲男性，合并高血壓病，高脂血癥和吸煙等高危因素。3例患者術(shù)前檢驗，肝腎功能和凝血功能正常，胸片和心臟超聲未見異常，未發(fā)現(xiàn)藥物、食物等過敏因素。

2.3 抗XA因子水平檢測

前50例入選達肝素組患者抗凝藥注入前、抗凝藥注入后5min、15 min、30 min、1h、2h、3h、4h全部給予了監(jiān)測抗Xa因子活性，結(jié)果顯示達肝素60IU組 和 達肝素80 IU組抗Xa在術(shù)后1h時都可以達到93%以上的達標率；在2h時達肝素80 IU組仍有93.3%的達標率，但是達肝素60IU組達標率卻只有80.0%。2h后兩組抗Xa因子活性均有明顯下降，監(jiān)測結(jié)果和達標率詳見表2。

表2 抗Xa因子活性檢測結(jié)果

注：數(shù)據(jù)采用均數(shù)和95%的可信區(qū)間表示，正常對照和手術(shù)組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05。

3 討論

低分子肝素是通過有控制的酶或化學(xué)裂解UFH制備而成的各種長度的戊糖鏈， LWMH相比UFH具有一定優(yōu)越性，包括臨床使用過程中不需要活化的凝血時間(ACT Actived Clotting Time)及aPTT等指標的監(jiān)測、不需要向UFH那樣經(jīng)常給藥、不產(chǎn)生UFH的“反跳”現(xiàn)象等等。在急性冠脈綜合征的冠脈介入治療術(shù)中，低分子肝素特別是依諾肝素的抗凝效果較好，有比較多的臨床數(shù)據(jù)支持[1-2]。STEEPLE研究顯示，依諾肝素可替代UFH用于擇期PCI術(shù)中抗凝治療。有很多學(xué)者對依諾肝素在擇期PCI中抗凝治療的可行性進行了研究[3-5]。實驗中多采依諾肝素，結(jié)果顯示其安全有效。本臨床試驗中采用達肝素抗凝，實驗初期就發(fā)生了3例冠脈內(nèi)血栓事件，導(dǎo)致實驗終止。3例血栓事件，均發(fā)生在低劑量的達肝素組，隨后修改的實驗方案中未再發(fā)生冠脈內(nèi)血栓形成事件[6]。由此可見，低劑量達肝素在復(fù)雜冠脈病變的支架植入術(shù)中抗凝的有效性和安全性不佳。本實驗中高劑量達肝素暫時沒有發(fā)現(xiàn)血栓事件，但實驗初期樣本量不足，不足以證明復(fù)查冠脈病變的介入術(shù)中的抗凝安全性和有效性。冠脈內(nèi)血栓事件，血栓來自于鞘管內(nèi)還是冠脈內(nèi)血栓形成，原因不明。我國介入手術(shù)水平日益精進，技術(shù)操作規(guī)范，鞘管內(nèi)單純血液充盈形成導(dǎo)致血栓可能性不大，并且大劑量達肝素組并沒有血栓事件發(fā)生，低劑量依諾肝素也有血栓事件報道[7]。

結(jié)合本實驗經(jīng)驗，80 IU/KG鞘內(nèi)注射達肝素抗凝方案在擇期PCI中即使復(fù)雜冠脈病變中是安全有效的，而60 IU/KG達肝素抗凝方案在復(fù)雜冠脈病變的介入治療中可能存在抗凝不足的問題。

[1] RASCHKE R.Heparin and low-molecular-weight heparin:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy[J].Chest,2004,126(Suppl.3):S188-S203.

[2] MATTHIASSON S E,LINDBLAD B,STJERNQUIST U,etal.The haemorrhagic effect of lowmolecular weight heparins,dermatan sulphate and hirudin[J].Haemostasis,1995,25:203-211.

[3] 胡大一，趙秀麗，賈三慶，等.急性冠狀動脈綜合征介入治療前應(yīng)用依諾肝素有效性和安全性研究.[J]中華內(nèi)科雜志，2003,2(42):91-101.

[4] 王宇鵬，賈三慶，王雷,等.單次經(jīng)動脈鞘管注射依諾肝素的安全性和有效性研究[J].臨床心血管病雜志,2006,8(22):462-464.

[5] CHEN Jilin,CHEN Jue,QIAO Shubin,etal.A randomized comparative study of usingenoxaparin instead of unfractionated heparin in the intervention treatment of coronary heartdisease[J].Chinese Medical Journal,2006,119(5):355-359.

[6] 趙洪磊，葉健烽，李光,等.達肝素鈉在冠狀動脈介入術(shù)中抗凝的安全性和有效性[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,34(15)：2409-2411.

[7] 陳紀林，陳玨，喬樹賓,等.冠心病介入治療中應(yīng)用低分子肝素與普通肝素的隨機對照研究[J].中華心血管病雜志,2006,2(34):127-129.