褪黑素通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抵抗多柔比星心臟毒性

李步瀠，翟蒙恩，張 彬，劉振華，于立明，王曉武，金振曉，段維勛，俞世強(qiáng)

·基礎(chǔ)研究·

褪黑素通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抵抗多柔比星心臟毒性

李步瀠，翟蒙恩，張 彬，劉振華，于立明，王曉武，金振曉，段維勛，俞世強(qiáng)

目的 探討褪黑素(Mel)對(duì)多柔比星(DOX)心臟毒性的治療作用及其對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響。方法 60只雄性C57BL/6小鼠20～25 g，隨機(jī)分為3組(每組n=20)：正常對(duì)照(Control)組、DOX組和DOX與Mel共處理(DOX+Mel)組。給予小鼠單次腹腔注射DOX，劑量為15 mg/kg。DOX處理后5天，檢測(cè)心功能、心率、心臟凋亡比例以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平。 結(jié)果 DOX顯著下調(diào)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)與左室短軸縮短率(LVFS)，引起心肌損傷，下調(diào)心率，增加心肌細(xì)胞凋亡比例。Mel可顯著改善DOX引起的心臟收縮功能障礙，減輕心肌損傷，上調(diào)心率，并降低心肌細(xì)胞凋亡比例。此外，Mel治療可顯著抑制DOX誘發(fā)的心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而緩解心肌損傷(P均< 0.05)。結(jié)論 Mel共處理可顯著抑制DOX誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)度激活，減輕心肌細(xì)胞凋亡，從而抵抗DOX心臟毒性。

褪黑素；多柔比星；心臟毒性；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

蒽環(huán)類藥物多柔比星(doxorubicin，DOX)是目前治療多種腫瘤中療效最確切、應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，但在臨床應(yīng)用因其心臟毒性受到限制[1-3]。臨床上應(yīng)用該藥物的患者存在有以下幾種形式的心臟毒性，即急性、亞急性、慢性進(jìn)展性心臟毒性，這些類型的心臟損傷均可導(dǎo)致心力衰竭，嚴(yán)重影響癌癥患者預(yù)后及生存[4-5]。因此，闡明其致病機(jī)制并探尋有效的防治措施意義重大。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)是在細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、分泌蛋白過(guò)度表達(dá)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏、缺氧以及細(xì)胞毒性藥物刺激時(shí)，錯(cuò)誤折疊或者未折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量蓄積的現(xiàn)象[6]?！?br>