類風濕性關節炎患者高半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化

宋毅超　李龍

【摘要】 類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種慢性全身性免疫性疾病。盡管對RA治療明顯改善，但死亡率仍很高，主要原因是心血管疾病的發生。而RA患者心血管疾病的發生主要以動脈粥樣硬化的發生為主。高半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，現有研究表明高半胱氨酸可能是RA患者發生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

【關鍵詞】 類風濕性關節炎； 高半胱氨酸； 動脈粥樣硬化

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.14.089 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）14-0158-02

RA是人群中最常見的彌漫性結締組織病。全球的RA發病率約為0.5%～1.0%，在我國RA發病率約為0.3%～0.4%[1]。RA有關節和關節外臨床表現，關節外表現主要累及心血管、胃腸道、腎等器官組織，并且以心血管損害為重。國內外研究表明RA患者心血管疾病患病率明顯高于普通人群，主要原因是動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的形成。傳統心血管危險因素有年齡、性別、血脂異常等。研究表明，盡管排除上述傳統因素，但RA患者心血管事件發生率未明顯下降[2]，因此尋找新的危險因素成為近年來的研究熱點。現有研究證實，高半胱氨酸血癥在RA患者動脈粥樣硬化的發生發展中有重要作用，可能是類風濕關節炎患者發生動脈粥樣硬化的新危險因素。

1 Hcy的特性

高半胱氨酸也稱同型半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝的中間產物，即蛋氨酸經轉甲基、脫甲基、水解最終生成Hcy。體內Hcy主要通過兩種途徑轉化：一是甲基化途徑，體內多數含蛋氨酸合成酶的組織（肝腎除外）中的5-甲基四氫葉酸在該酶催化下，以活化維生素B12作為輔酶，轉變為四氫葉酸時，所產生的甲基由Hcy獲得從而形成蛋氨酸。二是轉硫途徑，該不可逆的降解過程在肝腎組織內進行。即在胱硫醚-β-合成酶催化下，以維生素B6為輔酶，最終轉化為半胱氨酸和α-酮丁酸[3]。

Hcy在血液內存在形式有以下幾種：（1）體內約1%以自由硫醇的形式存在；（2）70%～80%以二硫鍵形式與血清蛋白結合；（3）20%～30%自身結合成二聚物同型半胱氨酸或與其他硫醇結合，不同情況下游離形式和蛋白結合可重新分布。以上三種形式的Hcy統稱為血漿總同型半胱氨酸（THcy）。Hcy在正常人體內濃度較低，空腹血漿THcy濃度約為5.0～15.0 μmol/L，高于此范圍稱為高半胱氨酸血癥。15～30 ?mol/L為輕度升高，30～100 μmol/L為中度升高，>100 μmol/L為重度升高[4]。由Hcy上述兩種轉化途徑可知，葉酸、維生素B12、維生素B6等物質的缺乏，相關酶的遺傳代謝障礙都會干擾高半胱氨酸代謝，導致高半胱氨酸水平升高。

2 高Hcy血癥在RA患者AS發病中的意義

2.1 高Hcy血癥與AS

目前國內外醫學研究已證明，Hcy是AS重要的獨立危險因素。有研究人員通過高蛋氨酸飼養建立高Hcy動物模型，并通過與對照組比較有顯著統計學意義，發現AS損傷程度與Hcy水平有關[5]。血漿Hcy升高者AS發生率是正常者的3倍。AS的形成是一個長期復雜的過程，其機制目前尚未明確。但大量國內外研究證實，血管內皮細胞的損傷是AS發生發展的始動因素[6]。盡管目前Hcy升高致AS的機制尚未明確，但大量資料顯示，Hcy具有細胞毒性，可以損傷血管內皮細胞、誘導血管平滑肌細胞增殖、促進低密度脂蛋白氧化等導致AS的發生發展[7-8]。

2.2 RA與高Hcy血癥

國外有文獻[9]報道，許多風濕性疾病患者體內有HHcy血癥，比如RA、SLE等，同時認為高Hcy血癥是風濕性疾病患者心血管疾病的危險因素，可增加患者死亡率。Vasiljevic等[10]研究結果顯示，RA患者血清Hcy濃度明顯高于正常對照組，說明RA患者體內存在Hcy升高。同時，國外有研究報告指出由于遺傳和非遺傳因素對Hcy代謝的干擾，導致HHcy在RA患者中很普遍[11]。

2.2.1 遺傳因素 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是Hcy代謝過程中重要的酶，該酶活性與其基因型有關。MTHFR基因677位C→T突變為純合子或雜合子都會使其活性明顯降低，尤其突變為純合子型的活性不足野生型的10%[12-13]，從而影響Hcy甲基化途徑，導致Hcy在體內積累。徐曉等[14]通過對山西醫科大學第二醫院門診和住院的96名風濕性疾病患者的研究，結果表明在各病例組中MTHFR基因677位突變率明顯高于正常對照組，以SLE組和RA組突變率高，且以純合突變型為主。

2.2.2 非遺傳因素 RA患者相關特性以及抗風濕藥（DMARDS）都可影響Hcy的代謝，從而導致RA患者Hcy升高[15]。RA患者相關特性，比如免疫性炎癥、關節外特征（如胃腸道功能紊亂及腎功能障礙）、B族維生素（葉酸、維生素B12、維生素B6）的缺乏以及抗磷脂抗體（aPL）陽性都可能在一定程度上影響Hcy水平[16]。

國外有文獻[17]報道，RA患者的CD4+CD28細胞產生IFN-γ，從而激活Th1細胞，進而促進促炎因子（如IL-1、IL-6）分泌。這些因子不斷刺激單核細胞/巨噬細胞產生活性氧自由基（ROS），造成細胞損傷。而氧化敏感的分子如B族維生素易被ROS氧化，因此氧化應激的增強可導致B族維生素缺乏，這一缺乏又可加重胃腸道紊亂。另外，RA并存腎功能障礙的患者Hcy可能進一步積累，因為腎是Hcy代謝的重要器官[18]。Seriolo等[19]研究人員觀察到aPL陽性的女性RA患者血清Hcy濃度相比于aPL陰性的和正常對照組顯著增高，這一結果提示aPL陽性可能會升高RA患者血清Hcy濃度，但機制有待研究。DMARDS特別是甲氨蝶呤（MTX），MTX為葉酸的結構類似藥物，可以影響葉酸代謝和抑制Hcy再甲基化途徑，使Hcy積累。此外，有研究學者指出，當MTX和柳氮磺砒啶聯合使用或者MTHFR基因677位C→T突變者使用MTX時，Hcy水平升高更顯著[20]。

3 前景與展望

RA患者血清內普遍存在不同程度的Hcy升高，HHcy血癥的RA患者更易發生心血管疾病。但是，目前國內外研究對于其發病機制尚不清楚，有待于研究。以便于找到更好的治療手段，減少RA患者發生心腦血管疾病，提高RA患者的生活質量。

參考文獻

[1] Purcarea A，Sovaila S，Udrea G，et al.Utility of different cardiovascular disease prediction models in rheumatoid arthritis[J].Med Life，2014，7（4）：88-94.

[2]薛超，胡大一.類風濕關節炎與動脈粥樣硬化的關系[J].國際心血管病雜志，2011，38（2）：82-85.

[3] Pemg W，Villamor E，Shrof M R，et al.Dietary intake，plasma homocysteine，and repetitive element DNA methylation in the MultiEthnic Study of Atherosclemsis（MESA）[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2014，24（6）：614-622.

[4]紀昕，劉菲，李永軍.高同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化關系的研究[J].腦與神經疾病雜志，2016，24（6）：394-396.

[5] Alsulaimani S，Gardener H，Elkind M S V，et al.Elevated homocysteine and carotid plaque area and densitometry in the Northern Manhattan Study[J].Stroke，2013，44（2）：457-461.

[6] Gimbrone M A，García-Carde?a G.Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis[J].Circulation Research，2016，118（4）：620-636.

[7] McCully K S.Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Expert review of clinical pharmacology，2015，8（2）：211-219.

[8] Bawaskar H S，Himmatrao Bawaskar P，Bawaskar P H.Homocysteine and Cardiovascular System[J].International Research Journal of Pharmaceutical Sciences，2015，6（1）： 1-7.

[9] Ormseth M J，Lipson A，Alexopoulos N，et al.Association of epicardial adipose tissue with cardiometabolic risk and metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis care & research，2013，65（9）：1410-1415.

[10] Vasiljevic D，Tomic-Lucic A，Zivanovic S，et al.Plasma Homocysteine Concentrations In Patients With Rheumatoid Arthritis[J].Serbian Journal of Experimental and Clinical Research，2015，16（3）：207-211.

[11] Zhang D，Fang P，Jiang X，et al.Severe Hyperhomocysteinemia Promotes Bone Marrow–Derived and Resident Inflammatory Monocyte Differentiation and Atherosclerosis in LDLr/CBS-Deficient Mice[J].Circulation research，2012，111（1）：37-49.

[12] Clarke R，Bennett D A，Parish S，et al.Homocysteine and coronary heart disease：meta-analysis of MTHFR case-control studies，avoiding publication bias[J].PLoS Med，2012，9（2）：e1001177.

[13] Cáliz R，Del Amo J，Balsa A，et al.The C677T polymorphism in the MTHFR gene is associated with the toxicity of methotrexate in a Spanish rheumatoid arthritis population[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2012，41（1）：10-14.

[14]徐曉，周衛華，肖傳實，等.風濕性疾病中高同型半胱氨酸血癥的研究[J].中華內科雜志，2005，44（2）：111-114.

[15] Malik F，Ranganathan P.Methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis：a status report[J].Pharmacogenomics，2013，14（3）：305-314.

[16] Yeoh N，Burton J P，Suppiah P，et al.The role of themicrobiome in rheumatic diseases[J].Curr Rheumatol Rep，2013，15（5）：314-319.

[17] Visentin M，Diop-Bove N，Zhao R，et al.The intestinal absorption offolates[J].Annu Rev Physiol，2014，76（1）：251-274.

[18] Perna A F，Ingrosso D.Atherosclerosis determinants in renal disease：how much is homocysteine involved？[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2016，31（6）：860-863.

[19] Seriolo B，Fasciolo D，Sulli A，et al.Homocysteine and antiphospholipidantibodies inrheu-matoid arthritis patients：relationships with thromboticevents[J].Clin Exp Rheumatol，2001，19（5）：561-564.

[20] Owen S A，Lunt M，Bowes J，et al.MTHFR gene polymorphisms and outcome of methotrexate treatment in patients with rheumatoid arthritis：analysis of key polymorphisms and meta-analysis of C677T and A1298C polymorphisms[J].The Pharmacogenomics Journal，2013，13（2）：137-147.

（收稿日期：2017-01-13）