益腎化濕顆粒治療慢性腎小球腎炎的Meta分析

王雁　姜月華　李偉

[摘要]目的：評價益腎化濕顆粒治療慢性腎小球腎炎（CGN）的有效性。方法：檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方資源數據庫、維普期刊數據庫、Medline、Embase、Cochrane、Pubmed圖書館中關于益腎化濕顆粒隨機和半隨機對照試驗，并手工檢索相關雜志，由研究者獨立進行篩選和資料提取后，依據Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風險評估工具評價納入研究質量，應用Revman 5.2軟件進行Meta分析。結果：納入11篇文獻，共1303例患者，試驗組669例，對照組634例。Meta分析結果顯示，與對照組相比，益腎化濕顆粒可以提高CGN患者的總有效率，顯著改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征，顯著減少CGN患者的24h尿蛋白總量，同時也可降低CGN患者的血肌酐和尿素氮。結論：與對照組相比，益腎化濕顆粒能明顯降低CGN患者的24h尿蛋白，血肌酐和尿素氮。

[關鍵詞]益腎化濕顆粒；慢性腎小球腎炎；有效性；Meta分析

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN），簡稱慢性腎炎，以不同程度蛋白尿、血尿、水腫和高血壓為基本臨床表現，該病起病隱匿，病程遷延，患者可伴有不同程度的慢性腎功能減退，并最終發展為慢性腎衰竭。雖然近年來該病的診斷與治療取得了一定的進展，積累了一定的經驗，但目前對慢性腎炎治療仍缺乏有效方法，西醫僅能阻止或緩解病情惡化，但往往副作用大，患者難以堅持，因此從中醫學中尋找對于CGN的防治措施愈發重要。

慢性腎小球腎炎屬于中醫“水腫”、“虛勞”、“腰痛”、“血尿”、“腎風”等病證的范疇。

中醫認為CGN基本病機是本虛標實，本虛以脾腎虧虛為主，標實指濕、濁、痰、瘀等諸邪，治療上應注意健脾益腎，利水消腫。益腎化濕顆粒由人參、黃芪、白術、茯苓、澤瀉、清半夏、羌活、獨活、防風、柴胡等中藥材組成。主要適用于CGN中醫辨證屬脾虛濕盛證者。

目前，已有多項關于益腎化濕顆粒治療CGN的臨床實驗，因此，本研究旨在通過對益腎化濕顆粒治療CGN的療效進行Meta分析，為益腎化濕顆粒的臨床應用提供進一步的循證醫學證據。

1.資料與方法

1.1納入和排除標準

1.1.1研究設計 隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（CCT），不論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 診斷標準參照中華醫藥學會腎病分會制定的慢性腎小球腎炎診斷標準。排除標準：①不符合診斷或無診斷標準；②研究對象診斷不明確，或為狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、紫癜性腎炎等繼發性腎臟病，或伴有嚴重腎功能不全的患者；③對照組和（或）試驗組使用不明成分中藥制劑；④研究設計不嚴謹或統計方法不恰當。

1.1.3干預措施 試驗組：益腎化濕顆粒+常規治療，對照組：空白對照或安慰劑/其他某西藥+常規治療；兩組常規治療（糾正電解質及酸堿平衡、降壓、調脂、抗凝、飲食、運動等），常規治療可以使用血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物。

1.2療效指標 血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血漿白蛋白（ALB）、24h尿蛋白定量、總有效率。

1.3文獻檢索 檢索包括計算機檢索維普期刊數據庫、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（cBM）、萬方資源數據庫、中國RCTs網絡數據庫、Medline、Pubmed、Cochrane等數據庫。手工檢索《中華腎臟病》、《中國中西醫結合腎病雜志》、《腎臟病與透析腎移植雜志》等相關中文雜志，檢索截止時間（2016年3月）。中文檢索詞：益腎化濕、益腎化濕顆粒、慢性腎炎、慢性腎小球腎炎；英文檢索詞：YiShenHuaShi particles，YiShen-HuaShi，Chronic glomerulonephritis，Chronic nephritis。

1.4質量評價 編制資料提取表，由兩名研究人員獨立篩選文獻，使用自定的資料提取表進行數據提取，交叉核對，如遇分歧，則通過討論或征求第三位研究者的意見解決。根據Cochrane Handbook

5.1.0偏倚風險評估工具進行質量評價：①隨機分配方法是否正確；②是否有分配隱藏方案；③對研究對象是否采用盲法；④結局指標的評估是否采用盲法；⑤是否完整報告結果數據（即是否描述失訪、退出人數，是否進行了意向性分析）；⑥是否存在選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。

1.5統計學分析 采用Cochrane協作網提供的Revman 5.2軟件進行Meta分析。研究結果的異質性檢驗采用x2檢驗，當P>0.10，I2≤50%時，表明組問無異質性，則采用固定效應模型分析；當P<0.10，I2>50%時，表明組問有異質性，則根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性。若異質性仍存在，但存在臨床同質性，則采用隨機效應模型分析。計數資料采用比數比（OR）及其95%CI，計量資料采用加權均數差（WMD）及其95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。發表偏倚采用倒漏斗圖評價。

2.結果

2.1文獻檢索結果 初檢出相關文獻106篇[CNKI 32篇（2002-2016年）、CBM 16篇（1990～2016年）、萬方數據庫27篇（1982～2016年）、維普數據庫31篇（1989～2016年）]，剔除重復文獻，閱讀文題、摘要及進一步閱讀全文后，對照納入與排除標準，最終納入文獻11篇，均為中文文獻，納入文獻的篩選流程見圖1。

2.2納入研究對象 一般情況：見表1，總共納入11項研究，納入患者1303例，試驗組669例，對照組634例，1項未描述男性、女性患者，余10篇文獻均提供了各組男性和女性患者的具體數據，男性694例，女性499例。其中2項進行了病理分型，其中IgA腎病34例，系膜增生性腎小球腎炎18例，微小病變14例，膜性腎病17例；局灶節段性硬化6例。其余9項未進行具體病理分型。2項研究治療措施為益腎化濕顆粒與常規治療對照，9項為益腎化濕顆粒聯合血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）類藥物+常規治療，而對照組給予同類ACEI/ARB類藥物+常規治療。療程為4～12周。

2.3納入研究的質量評價 納入的11項研究中，研究實驗組及對照組的基線相似性均較好。納入的10項研究提及隨機分組，其中僅1項研究采取隨機數字表法分組，1項研究提及按照就診順序隨機分組，1項研究提及5例失訪，1項提及采取盲法。

2.4療效分析結果

2.4.1對總有效率的影響 10項研究比較了試驗組與對照組的痊愈率、顯效率、有效率和無效率（總有效率=痊愈率+顯效率+有效率），試驗組649例，對照組624例。對無效事件發生率進行meta分析，異質性檢驗結果示：P=0.50，12=0%，各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應模型，結果顯示，OR=0.22，95%CI為（0.16，0.30），差異有統計學意義（P<0.01）。因此，試驗組的無效發生率僅為對照組的0.22，可見試驗組的總有效率明顯高于對照組，益腎化濕顆粒可以顯著改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征。見圖2。

根據是否聯合應用ACEI/ARB藥物的不同分為2個亞組進行分析，結果顯示益腎化濕顆粒是否聯合應用ACEI/ARB藥物在無效發生率方面沒有統計學差異（P=0.99，I2=0%），說明益腎化濕顆粒在改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征方面起到關鍵作用。

2.4.2對24h尿蛋白的影響 8項研究比較了試驗組與對照組對24h尿蛋白總量的影響，試驗組448例，對照組430例。異質性檢驗結果示：P=0.55，I2=0%，各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應模型，結果顯示，MD=-0.32，95%CI，差異有統計學意義（P<0.01），表明益腎化濕顆粒可以顯著減少慢性腎小球腎炎患者的24h尿蛋白總量。見圖3。

2.4.3對血肌酐的影響 4項研究比較了試驗組與對照組對血肌酐的影響，試驗組226例，對照組222例。異質性檢驗結果示：P=0.56，I2=0%，各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應模型，結果顯示，MD=-22.38，95%CI，差異有統計學意義（P<0.01），表明益腎化濕顆粒可以明顯降低慢性腎小球腎炎患者的血肌酐。見圖4。

2.4.4對血尿素氮的影響 4項研究比較了試驗組與對照組對血尿素氮的影響，試驗組226例，對照組222例。異質性檢驗結果示：P=0.22，I2=32%，各試驗具有臨床同質性（患者年齡、性別、病程、基本病情等基線情況組問基本一致），固采用固定效應模型，結果顯示，MD=-1.45，95%CI，差異有統計學意義（P<0.01），表明益腎化濕顆粒可以降低慢性腎小球腎炎患者的血尿素氮定量。見圖5。

2.4.5發表偏倚評估 對涉及比較試驗組與對照組無效事件發生率的10個試驗采用“漏斗圖”分析，以了解有無發表偏倚，漏斗圖顯示呈不對稱分布，提示可能存在發表偏倚及方法學質量低下，陰性結果的試驗可能未發表。見圖6。

3.討論

由于生活方式、環境、飲食結構等一系列因素的改變及現代醫學的發展，慢性腎小球腎炎的發病率及診斷率大大提高，隨時危害著人類的健康，如不及時治療，最終可能發展為慢性腎衰竭。持續的蛋白尿本身可以導致腎小球的高濾過率，加重腎小管一問質損害，促進腎小球硬化的發生，是影響腎小球疾病預后的重要因素，因此控制蛋白尿是防止病情演變的關鍵之一。目前現代醫學對于慢性腎小球腎炎的治療僅能阻止或緩解病情惡化，但往往副作用大。因此，從中醫學中尋求能有效控制慢性腎小球腎炎進展的中醫藥，已成為相關研究的重點。

益腎化濕顆粒方中人參、黃芪補中益氣、升陽益胃，白術補脾去濕，茯苓、澤瀉滲濕利水，清半夏燥濕降逆，羌活、獨活、防風辛溫，散風化濕，柴胡具清升之性以助清陽之升。全方具有升陽補脾，益腎化濕，利水消腫之功效，切中CGN脾腎虧虛為本，濕濁痰瘀為標的病機。方中人參含有人參皂苷、人參多糖、維生素類等成分，是免疫增強劑，同時也是免疫調節劑；多項臨床及藥理實驗研究證實，黃芪可以從多層次發揮其免疫調節作用；同時黃芪中富含多種微量元素，尤其是元素硒可以保護基底膜的電荷屏障和機械屏障，從而減輕通透性尿蛋白，且可延緩腎小球硬化，增加腎小球濾過率和腎臟的血液灌注量。

本Meta分析結果顯示：①益腎化濕顆粒組治療CGN的總有效率明顯高于對照組，益腎化濕顆粒可以顯著改善慢性腎小球腎炎患者的癥狀和體征；②在降低CGN患者24h尿蛋白方面，益腎化濕顆粒組效果優于對照組，表明益腎化濕顆粒可以顯著減少CGN患者的24h尿蛋白總量；③在降低CGN患者血肌酐和尿素氮方面，益腎化濕顆粒組較對照組也有改善作用。

盡管本次Meta分析的研究結果顯示益腎化濕顆粒可改善CGN患者的療效，但本研究還存在一定局限性，主要原因有：①所納入研究質量偏低，僅有1項試驗采用盲法對照，所有試驗均未提及隨機對照表法及分配隱藏，這也將導致本系統評價結論的應用受到一定限制。②納入的研究樣本量均較少，11項研究僅納入1303例CGN患者，且存在地域局限性，仍需開展大規模的多中心隨機對照臨床試驗提供數據支持。③慢性腎炎患者臨床表現除蛋白尿之外，還可表現為血尿，11項研究中僅有1項研究對CGN患者治療前后尿紅細胞情況進行統計和分析。④CGN患者的臨床類型及病理類型較多，納入研究僅有2項對此進行了詳細描述和分類；另外，CGN患者的中醫證候不同，臨床治法也不同，納入的研究均未對患者進行中醫辨證，無法觀察患者的中醫證侯改善率。

綜上所述，益腎化濕顆粒治療CGN在一定程度上改善了患者的病情，但若要推薦臨床常規應用益腎化濕顆粒聯合常規藥物治療CGN，還需要進行高質量的前瞻性、多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，延長觀察時間，建立終點指標觀察，明確不良反應，重視陰性結果，為益腎化濕顆粒的臨床應用提供數據支持。