2001～2011年中國東部農村急性心肌梗死住院患者血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑的應用及影響因素

關文池+霍西茜+白雪珂+劉佳敏+李靜+鄭昕+李希+張海波+蔣立新

[摘要] 目的 描述中國東部農村急性心肌梗死（AMI）患者血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）2001～2011年間的使用趨勢，并探討其影響因素。 方法 采用兩階段隨機抽樣獲得2001、2006、2011年具有東部農村代表性的AMI患者樣本。對每年數據相應加權，以評估東部農村整體ACEI/ARB使用率和變化趨勢，采用廣義估計方程的多水平Logistic回歸模型分析影響其使用的因素。 結果 研究共納入32家醫院的2760例AMI病歷，其中，中國指南Ⅰ類推薦組2679例，指南Ⅱa類推薦組81例。2001、2006年和2011年，指南Ⅰ類推薦患者ACEI/ARB使用率分別為58.9%，68.3%和70.9%（趨勢P值 < 0.01），呈上升趨勢；指南Ⅱa類推薦患者為26.0%，53.2%和40.7%（趨勢P值> 0.05），隨時間無明顯改變。多因素分析顯示，合并糖尿病（OR=1.42，95%CI 1.13～1.80）、高血壓（OR=2.20，95%CI 1.69～2.85）、入院收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（OR=1.78，95%CI 1.43～2.22）、左室射血分數≤40%（OR=3.95，95%CI 2.12～7.33）的患者更傾向于使用ACEI/ARB（均P < 0.01）；就診于教學醫院的患者ACEI/ARB使用率高于非教學醫院就診的患者（OR=3.82，95%CI 1.56～9.38，P < 0.01）。 結論 過去的十年間，我國東部農村AMI住院患者中，Ⅰ類指征人群ACEI/ARB使用率呈逐年上升趨勢，Ⅱa類人群中無明顯變化。ACEI/ARB臨床應用與指南推薦仍存在差距。應采取措施提高ACEI/ARB使用率，提高醫療服務質量。

[關鍵詞] 急性心肌梗死；血管緊張素轉化酶抑制劑；血管緊張素受體阻滯劑；醫療質量

[中圖分類號] R543 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0050-05

ACEI/ARB use in patients hospitalized with acute myocardial infarction in eastern rural China from 2001 to 2011 and its influence factor

GUAN Wenchi HUO Xiqian BAI Xueke LIU Jiamin LI Jing ZHENG Xin LI Xi ZHANG Haibo JIANG Lixin

China Oxford Centre for for International Health Research， State Key Laboratory of Cardiovascular Disease， National Clinical Research Center of Cardiovascular Diseases， Fuwai Hospital， National Center for Cardiovascular Diseases， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 102308， China

[Abstract] Objective To evaluate patterns of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers （ACEI/ARB） use in patients with acute myocardial infarction （AMI） in eastern rural China from 2001 to 2011， and identify factors affecting ACEI/ARB use. Methods A representative sample of AMI patients in eastern rural China was created from a two-stage random sampling. Regional weights were applied to estimate the rates and trend of ACEI/ARB use in eastern rural China. Multilevel Logistic regression model with generalized estimating equations was used to identify factors associated with ACEI/ARB use. Results In total， 32 hospitals were sampled and 2760 patients were included， of which 2679 were eligible for Class Ⅰ indication by Chinese guidelines and 81 were eligible for Class Ⅱa indication. In 2001， 2006 and 2011， the use rates of ACEI/ARB for patients with Class Ⅰ indication were 58.9%， 68.3% and 70.9%， respectively （P for trend < 0.01）； meanwhile， there was no significant change among those with Class Ⅱa indication （26.0%， 53.2%， and 40.7%， P for trend > 0.05）. In Logistic regression， patients with diabetes （OR=1.42， 95%CI 1.13-1.80）， hypertension（OR=2.20， 95%CI 1.69-2.85）， systolic blood pressure ≥140 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa） at admission （OR=1.78， 95%CI 1.43-2.22）， and those with an left ventricular ejection fraction ≤40% （OR=3.95， 95%CI 2.12-7.33） were more likely to be treated with ACEI/ARB （all P < 0.01）. Those admitted to a teaching hospital had a higher likelihood to be treated with ACEI/ARB compared with those admitted to a non-teaching hospital （OR=3.82， 95%CI 1.56-9.38， P < 0.01）. Conclusion During the past decade in eastern rural China， the use of ACEI/ARB has increased among patients with Class Ⅰ indication， but has not changed much for Class Ⅱa indications. Gaps still persists in clinical practice. Initiatives promoting the use of ACEI/ARB should be implemented to improve quality of care.

[Key words] Acute myocardial infarction； Angiotensin-converting enzyme inhibitors； Angiotensin receptor blockers； Quality of care

中國面臨著日益沉重的心血管病負擔。既往十余年間，中國急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）所致死亡翻了一番，2015年農村地區死亡率高達105.37/10萬[1]，且疾病負擔高于城市[2]。既往多項大規模臨床試驗表明，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）可顯著降低AMI患者死亡率及主要心血管事件發生率[3-5]；中美指南均一致推薦AMI患者應盡早使用[6-11]。該類藥物每月約需花費6元人民幣[12]，且市場供應充足，農村地區使用也并無制約因素。我國東部農村地區人口占全國的1/5，但其AMI患者院內ACEI/ARB治療情況尚屬未知。為此，本文利用“冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究——回顧性急性心肌梗死研究”（以下簡稱“China PEACE回顧性AMI研究”）的數據，描述2001、2006年和2011年我國東部農村AMI住院患者ACEI/ARB的使用情況及變化趨勢，并探討影響其使用的因素。

1 對象與方法

1.1 研究設計

China PEACE回顧性AMI研究設計方案已發表[13]。簡言之，研究采用兩階段隨機抽樣設計，抽取2001、2006和2011年入院AMI患者的全國代表性樣本。首先，采用簡單隨機抽樣方法從5個區劃（東部農村、中部農村、西部農村、東部城市和中西部城市）抽取農村和城市地區的醫院樣本。其次，采用系統隨機抽樣，從各醫院提供的3個研究年份的AMI病歷列表中抽取病歷。根據國際疾病分類臨床編碼（ICD-9和10）檢索病歷；如無ICD編碼，則通過出院診斷的關鍵詞進行檢索。

研究對每個環節都進行了嚴格的質量控制，制訂了統一的數據定義和標準，采用中心性統一病歷信息提取，在病歷信息提取過程中，隨機抽取5%的病歷進行質量核查，確保提取準確率>98%。

China PEACE回顧性AMI研究獲國家心血管病中心倫理委員會批準。除5家協作醫院由其各自的倫理委員會批準了該研究外，其他醫院均認可中心倫理委員會的審批意見。本研究數據由回溯病歷獲得，故不需患者知情同意。

1.2 研究對象

本研究對象限定為中國東部農村、出院診斷為AMI且適宜服用ACEI/ARB的理想人群。為此，本研究排除了外院轉入和住院時長<24 h患者，及有ACEI/ARB禁忌證（包括ACEI/ARB過敏、血鉀濃度>5.5 mmol/L、肌酐值>3 mg/dL、懷孕或哺乳）的患者。研究按照中國指南對ACEI/ARB的推薦等級將患者分為兩組，指南Ⅰ類推薦組[ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；合并心力衰竭、左室射血分數（LVEF）<40%、高血壓或糖尿病的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）]；指南Ⅱa類推薦組（無Ⅰ類推薦指征的AMI）。

1.3 變量定義

根據醫囑的記錄判定住院期間是否使用ACEI/ARB，ACEI/ARB的使用定義為住院期間的任何時間使用任意劑型ACEI或ARB類藥物。患者相關數據全部來自病歷記錄；醫院特征來源于醫院調查問卷。為充分考慮血肌酐和血鉀對ACEI/ARB使用的影響，對于服用ACEI/ARB患者，使用服藥前最近一次檢查結果；對于未服用ACEI/ARB的患者，使用住院期間檢查結果的最大值。

1.4 統計學方法

使用SAS 9.2統計學軟件進行數據分析，分類變量描述采用頻數和百分比，百分百比較采用χ2檢驗；連續變量描述采用中位數和四分位間距。為估算出3個研究年份東部農村區域的情況，對ACEI/ARB每年的使用率進行加權計算，以調整不同抽樣概率的影響（每一個研究對象的抽樣權重與其在醫院內的抽樣比例成反比），采用Cochran-Armitage 檢驗不同時間ACEI/ARB使用率變化趨勢。采用多水平Logistic回歸模型探討影響ACEI/ARB使用的因素，并用廣義估計方程調整同一家醫院內患者的同質性，報告比值比（OR）和95% 可信區間（CI）。所有統計推斷均采用雙側檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究樣本

本研究共篩選了東部農村32家醫院的3249份AMI病歷。排除外院轉入、住院時長<24 h及有禁忌證的患者后，最終入選2760例患者，其中，中國指南Ⅰ類推薦組2679例，指南Ⅱa推薦組81例（圖1）。指南Ⅰ類推薦患者的中位年齡為68歲（四分位間距為58～75歲），女性占33.3%，50.9%合并高血壓，16.5%合并糖尿病，32.9%目前正在吸煙（表1）。

圖1 研究對象入選流程圖

2.2 ACEI/ARB使用情況

2001、2006年和2011年，指南Ⅰ類推薦患者的ACEI/ARB加權使用率分別為58.9%、68.3%和70.9%（趨勢P值< 0.01），呈上升趨勢；指南Ⅱa類推薦患者的ACEI/ARB加權使用率分別為26.0%、53.2%和40.7%（趨勢P值> 0.05），無明顯變化（圖2）。

2.3 影響ACEI/ARB治療的因素分析

在多因素模型中，數個因素與ACEI/ARB使用相關（圖3）。例如，糖尿病患者、高血壓患者比無對應合并癥的患者更容易接受ACEI/ARB治療（OR=1.42，95%CI 1.13～1.80；OR=2.20，95%CI 1.69～2.85；均P < 0.01）；入院收縮壓≥140 mmHg者，ACEI/ARB使用率高于收縮壓90～139 mmHg的患者（OR=1.78，95%CI 1.43～2.22，P < 0.01）；LVEF≤40%者較>40%使用率高（OR=3.95，95%CI 2.12～7.33，P < 0.01）。與之相反，非前壁STEMI患者ACEI/ARB使用率低于前壁STEMI患者（OR=0.75，95%CI 0.64～0.86，P < 0.01）。此外，就診于教學醫院的患者ACEI/ARB使用率高于非教學醫院就診的患者（OR=3.82，95%CI 1.56～9.38，P < 0.01）；相較于2001年，2006年的住院AMI患者更容易接受ACEI/ARB治療（OR=1.83，95%CI 1.07～3.16，P < 0.05）。

ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體抑制劑；1 mmHg=0.133 kPa

圖3 影響東部農村院內使用ACEI/ARB的因素

3 討論

本研究首次通過具有東部農村代表性的AMI患者樣本，評估ACEI/ARB的使用情況及影響因素。在指南Ⅰ類推薦的患者中，2001～2011年間ACEI/ARB使用呈明顯上升趨勢，但即便到2011年，適宜患者中也僅有2/3使用了ACEI/ARB藥物；Ⅱa類患者中使用無明顯改變，仍存在較大改善空間。合并糖尿病、高血壓、入院收縮壓≥140 mmHg及LVEF≤40%者、就診于教學醫院的患者更容易接受到AECI/ARB類藥物。針對本研究結果，進一步提高AECI/ARB在AMI患者中的使用，將有助于改善預后。

過去10年間，中國東部農村ACEI/ARB的使用率呈上升趨勢，值得肯定。推測可能與以下兩點有關。首先，隨著醫療繼續教育的不斷推進、互聯網等技術的發展，農村醫務人員有更多、更便捷的渠道獲取到國內外診療動向及指南推薦，推進了ACEI/ARB藥物的使用。再者，該類藥物已列入國家基本藥物目錄，報銷比例也不斷提升[14-15]，加之以新農村合作醫療覆蓋率的持續提高（2011年東部農村已超過94%[16]），在經濟層面有助于提高ACEI/ARB的使用。然而，總體使用率仍存在較大改善空間。推測其使用不足的原因可能有醫務人員對ACEI/ARB使用的必要性認識不足、對該類藥物的副作用存在疑慮等。東部農村2006年的ACEI/ARB使用率與美國2003年數據類似[17]。美國隨后開展了一系列質量改善研究，2009年出院患者ACEI/ARB使用率已增至77%～85%[18]。該模式值得我國思考借鑒，如能制訂對應措施提高ACEI/ARB在AMI患者中的使用，不僅將惠及東部農村地區，也會使全國AMI患者獲益。

多因素分析發現，某些患者特征與院內ACEI/ARB治療相關。合并高血壓、糖尿病的患者較無此特征者ACEI/ARB使用率高，這與既往研究結果一致[19]，可能與ACEI/ARB具有改善心功能、降壓、延緩腎損害的作用有關，臨床醫生傾向于給予此類患者ACEI/ARB藥物。糖尿病患者ACEI/ARB使用率高于未合并糖尿病者，推測醫生可能考慮到糖尿病患者的腎臟損害，傾向于用該類藥物延緩腎損害進展。相較于前壁STEMI患者，非前壁STEMI患者較少接受ACEI/ARB治療，鑒于美國指南中將前壁STEMI列為Ⅰ類指征，推測醫務人員在臨床診療中也會參考國外指南。值得一提的是，LVEF≤40%者更易接受到ACEI/ARB治療，提示LVEF值是醫生開具該類藥物的考慮因素。然而，ACEI/ARB的獲益人群不僅是LVEF值偏低的患者，上述有“傾向性”的選擇，削弱了ACEI/ARB本可帶來的獲益。此外，教學醫院ACEI/ARB治療率顯著高于非教學醫院，提示醫院水平直接影響到有明確臨床證據支持的有效藥物的使用。鑒于農村地區醫院等級及規模普遍低于城市地區，教學醫院也相對較少，更有必要對農村地區臨床醫生進行針對性培訓，大力推行AMI臨床路徑的使用，將醫院等級對AMI治療的影響減到最低。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究為回顧性研究，研究數據基于病歷記錄，依賴于醫生記錄的準確性和完整性。然而，本研究的中心性數據提取確保了提取信息的準確率>98%。第二，不能排除一些患者對ACEI/ARB不耐受或存在禁忌證，但未被記錄在病歷中，可能會低估ACEI/ARB的使用率。然而，上述原因均不能解釋約1/3的AMI患者未使用ACEI/ARB。

總之，本研究基于我國具有代表性的AMI住院患者樣本，提示2001～2011年我國東部農村院內ACEI/ARB使用在Ⅰ類人群中整體呈上升趨勢，然而與指南推薦間還存在一定差距；Ⅱa類人群中使用率無明顯變化。應進一步加強醫生對指南的依從性，提高臨床用藥的規范性，從而改善AMI患者的預后。

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（收稿日期：2016-11-20 本文編輯：程 銘）