試藥新生

王輝輝

國際新藥進入中國的腳步正在加快

下午5點，接受了新藥臨床試驗第四次用藥后，齊軍很快辦理好了所有手續，從中山大學附屬腫瘤醫院（以下簡稱中山腫瘤醫院）順利出院。

作為一名晚期肺癌患者，齊軍對新的治療手段保持著謹慎的樂觀。

“前面兩次用藥的結果都不錯，但愿今天這第三次檢查也能有一個好結果。”他告訴《瞭望東方周刊》。

就在4個月之前，齊軍還曾因大出血收到病危通知書，掙扎在死亡線上。如今他的信心和希望，來自于全球制藥巨頭美國默沙東公司的一款PD-1藥物，目前其正在中國進行上市前的臨床試驗。

事實上，早在2014年，這款名為Keytruda（中文名：派姆單抗）的藥物就被美國食品藥品監督管理局（以下簡稱FDA）授予“突破性治療藥物”資格，批準用于治療局部晚期的或轉移性黑色素瘤。2016年10月，Keytruda獲得FDA批準，用于治療肺癌患者。

在中國，像齊軍這樣罹患癌癥急需新藥的患者不在少數，而像他一樣能在生死存亡的緊急時刻，通過藥物臨床試驗，提前使用新藥，控制病情，延長生存周期的幸運兒則少之又少。

“在新的一年里，我們要繼續深化藥品器械醫療審評審批的制度改革，全面解決積壓的矛盾，進一步激發醫藥產業的活力。”2017年2月27日，國家食品藥品監督管理總局局長畢井泉在全國兩會新聞發布會上公開講到。

一個事實是，國際新藥進入中國的腳步正在加快，國產創新藥物的研發也在不斷加強，對于許多重癥患者來說，通過試藥獲得新生的機會正在增加。

嘗遍了所有的藥

2014年10月，偶爾咳幾聲的齊軍竟然在咳出痰中發現了血絲，一股不祥的預感向他襲來，讓他覺得情況可能不太好。

30日，齊軍到當地的醫院就診，被診斷為肺癌。醫生告訴齊軍，病情已經發展到了中晚期，無法再通過手術治療了，只能化療。

對于剛過花甲之年的齊軍來說，這個消息無異于一個晴天霹靂，“當時整個人一下子就懵掉了，不知道該怎么辦。”

由于錯過了最佳手術治療時期，齊軍的病情能不能得到有效控制，甚至能活多長時間，都要依靠化療藥物了。

根據自己的經濟狀況，齊軍的首選用藥肯定是在醫保目錄的藥物。但是，藥物用上之后，醫生很快發現效果不好，建議換更好的藥。

“新藥不在醫保目錄，價格又很貴，好在效果還可以。”齊軍告訴本刊記者。

懸著的心還未放下，齊軍很快就對新藥產生了耐受性，效果越來越不明顯。他不得不再換其他的藥。

幾次三番下來，齊軍幾乎試遍了市面上所有對癥的抗肺癌藥物，前后一共換了七八種藥。

盡管如此，還是發生了極為兇險的情況。2016年12月，齊軍服用了新換的藥物之后，突然出現了大出血，當時情況特別危險，搶救的過程中，醫院已經下達了病危通知書。

為了有一個好的養病環境，齊軍甚至還曾跑到峨眉山上住了兩個月，并通過中藥調理身體，希望增強自身免疫力。

“可以說，從2014年查出來，兩年多的時間里，醫院換了好幾家，錢花了幾十萬，藥也基本上用遍了，但始終沒有找到效果顯著的治療方法。”對此，齊軍非常無奈。

事實上，在中國，每年都有70萬像齊軍一樣罹患肺癌的患者。他們中有超過66%之眾，在初診時就已經失去手術機會，只能通過化學藥物控制病情，延長生存時間。

2013年，全國腫瘤登記中心發布的《2012中國腫瘤登記年報》顯示：肺癌居全國腫瘤登記地區惡性腫瘤發病第一位。

北京市腫瘤防治辦公室的公開資料則顯示：2012年北京市共報告肺癌新發病例8220例，占惡性腫瘤新發病例的20.39%。

“從上個世紀90年代中期開始，肺癌已經成為中國發病率和死亡率都是最高的腫瘤。”中國臨床腫瘤學會（CSCO）秘書長、中國人民解放軍第八一醫院副院長秦叔逵接受《瞭望東方周刊》采訪時稱。

對于眾多的肺癌病人來說，新藥是其生存的重大希望。

該不該信任新藥

就在齊軍束手無策的時候，一條新藥臨床試驗的消息傳來，令他重燃希望。

2016年12月的那次大出血發生之后，齊軍曾轉到四川大學華西醫院就醫。

“醫生了解到我的情況之后，建議我參加新藥臨床試驗，尋找新的有效藥物。”齊軍說。

當時除了試用新藥，已經沒有其他的辦法了。

“與其等死，不如賭一把，死馬當成活馬醫吧。”齊軍抱著試一試的心態報名參加了華西醫院的一項新藥臨床試藥。

而就在此時，廣州的親戚告訴齊軍，中山腫瘤醫院一項已經在境外上市的藥物正在做國內上市前的新藥臨床試驗，建議他也去試試。

齊軍了解到，中山腫瘤醫院參與臨床試驗的Keytruda已在境外上市銷售，在香港就可以買得到。這大大減輕了他的顧慮。因此，他決定先去廣州試用更加安全、效果也更明確的新藥。

同樣罹患癌癥的張蘭在更早的治療階段就遇到了這種機會。

2016年，張蘭總覺得鼻子不太舒服，但也沒有太在意。“自己感覺平時身體挺好的，就以為是感冒了，吃了點藥。”她告訴《瞭望東方周刊》。

但鼻塞的問題一直不見好轉，張蘭心里不免有些狐疑，于是就到醫院作了全面的身體檢查，結果被診斷是患了淋巴癌。

張蘭的主治醫師告訴她，剛好有一款的新藥在腫瘤醫院的血液科作臨床試驗，通過微信公眾號“找藥神器”可以了解詳情及報名，非常適合她的病情。

第一次聽醫生介紹新藥臨床試驗時，張蘭和家人非常猶豫，“擔心新藥本身不安全，也擔心新藥沒有效果耽誤了病情。”

但是醫生告訴張蘭，雖然這在中國是一種新藥，還在做臨床試驗，沒有被批準上市，但它在美國已經非常成熟了。張蘭最終決定參加臨床試驗。

招募難不難

對藥企來說，新藥臨床試驗申請通過之后，才能進行志愿者的招募。通常，臨床試驗參與者的招募主要有兩種途徑，一種是通過醫生對相關患者的推薦，參與到臨床試驗中來。一般而言，承擔某一新藥臨床試驗的醫院，都是在試驗藥物所治療的病種方面有專業特長，病源充足，因此參與臨床試驗的醫生也會在接診的過程中，推薦合適的患者參加試驗。

另一種則是通過各種傳播渠道，面向大眾更廣泛地招募參與者，比如微博、微信、網站等自媒體；醫院的招募廣告；以及通過中介機構進行招募。

“能夠做成的臨床試驗，肯定都是按照計劃招滿的。但是因為創新藥針對的病種不同，有時招募也會碰到問題。” 阿斯利康（中國）臨床研究部總監顧娟紅告訴本刊記者，因為單個藥企或醫院能夠觸及的資源有限，不少制藥公司會委托諸如上海捷信醫藥科技股份有限公司（以下簡稱捷信醫藥）這樣的第三方機構，更廣泛地招募參與者。

實際上，對多數藥企來說，捷信醫藥這樣的第三方機構能撬動更多的醫院醫生資源，也擁有更廣泛的患者數據庫資源，并且有更多傳播渠道資源。

秦叔逵強調，對于一些對人體損傷不大的藥物，各方會按照自愿參加的原則，招募一些健康的受試者，并支付一定的報酬。但是對于抗腫瘤類的藥物，本身具有一定的毒性，一般不會對健康人使用，除非已經明確知道同類藥物或者之前的試驗證明其對正常人的身體影響不大。在臨床試驗開始前，與臨床試驗參與者相關的權益、安全和健康問題都需要經過當地倫理委員會的審查后才可開展。

“所以抗腫瘤類新藥的臨床試驗中，基本上沒有健康的受試者。且參與試藥的病人通常是經過常規治療效果不好的，而新藥一般在安全性、有效性方面要明顯優于傳統藥物。”秦叔逵說。

而不管通過哪種途徑，并不是所有招募來的志愿者最終都能夠順利參加臨床試驗，還要看各項身體檢查指標是否符合試驗的受試者入選標準。

“只有符合入選標準的志愿者才有機會參與試藥。這也是對受試者的生命健康負責。”秦叔逵解釋說。

臨床試驗也是一種治療方式

“許多參與臨床試驗的患者確實會有顧慮。”中山腫瘤醫院腫瘤內科醫生方文峰在接受《瞭望東方周刊》采訪時稱。

在他看來，主要是因為社會普遍對臨床試驗缺乏必要的了解，尤其是當醫生主動介紹病人參加時，很多人會錯誤地認為是要把病人當作“小白鼠”進行試驗。事實上，在歐美國家臨床試驗已經成為了一種新的治療方式。

“2014年我們招募過一個臨床Ⅰ期的項目，在中國招募12名健康的白人作試驗，一開始以為很難，沒想到我們接觸的外國人還挺愿意參與的，都是些普通人，像舞蹈老師、白領等等，甚至還有來中國玩的游客參與了這個項目。”捷信醫藥總經理林峰告訴《瞭望東方周刊》，他本人目前也參與了上海第六人民醫院的脂肪肝臨床試驗。

“通過這次試驗，我對臨床試驗有了切身的體會，也真正地感受到了研究醫生無微不至的關懷和定期的隨訪提醒，而我自己的脂肪肝有了大幅改善。”林峰說，他還讓自己的兒子參與了自閉癥康復治療健康兒童對比組數據采集的臨床研究。

“兒子去了，接受了很多認知評分，玩了不少玩具，也緊張地接受了腦電波的檢查。這是一個有趣的體驗，醫生發現兒子的精細能力有待提高時，還主動送給我們一些貼紙書，兒子很喜歡。我們也從更加專業的角度認識了兒子，從而更好地幫助他成長。”他說。

捷信醫藥提供給本刊記者的數據顯示：少于1%的美國人正在參加臨床試驗，但72%美國人表示非常樂意參加。

方文峰也認為，在腫瘤治療中，參加新藥臨床試驗應該成為新的治療選擇。 美國NCCN癌癥治療指南對于任意腫瘤治療也是首先推薦參與臨床研究。“因為對于癌癥患者來說，能夠提前使用新藥，就是跟時間賽跑。”

對林峰來說，帶兒子參加臨床研究的目的，一方面是基于對臨床的認知和對項目的好奇，另一方面也希望兒子能從小為醫學進步作點貢獻。在他看來，人類生存壽命的延長和生活質量的提升在很大程度上是由于醫學的進展，甚至在某種程度上說是由于新藥的研發，而新藥的研發是離不開在少數特定人群作臨床試驗，從而證明藥物是安全有效的，繼而推廣到廣大人群，造福大多數。

“很難想象，沒有這些‘臨床試驗受試者的參與，我們的癌癥如何能攻克？我們將來老了，老年癡呆癥又如何能有效治療？”林峰說。

嚴格篩選受試者

而國家和醫院有一整套的程序和方法規避臨床試驗的風險，確保試驗安全。

目前，在中國進行臨床試驗的新藥包括國產的創新藥、仿制藥和在國外已經得到驗證有效或已經上市的新藥。

“按照我國的法律規定，即便是已經在國外上市的藥在中國上市之前，也需要通過臨床試驗來證明同樣對中國患者有效。”秦叔逵說。

按照有關規定，每款新藥在進行臨床試驗之前，都必須向國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱國家食藥監總局）提交臨床前研究資料，“這些資料包括藥品處方組成、制造工藝和質量檢驗結果，首先確保其安全。”秦叔逵解釋道。

同時，具體的臨床試驗機構也必須經過國家藥品質量監控部門的批準和認定。

“目前能在硬件和軟件上同時滿足國家規定試驗要求的多數是醫療和科研水平都比較高的三甲醫院，能夠在試驗的過程中提供最大的安全保障。”秦叔逵強調。

藥品創新企業在新藥通過國家的臨床試驗審批之后，要在全國選擇多家臨床試驗中心，同時分期進行臨床試驗。比如，目前默沙東公司正在全國39家具有臨床試驗資質的醫院，開展關于Keytruda治療肺癌的臨床試驗。

“一般的臨床試驗分為三期，每一期的試驗目的都不同，有的側重于測試藥品的安全性，有的側重于測試有效性。”方文峰解釋道。

在發布臨床試驗志愿者招募書之前，承擔臨床試驗任務的醫療機構和藥企必須制定出詳細的試驗方案、試驗的監查、稽查和標準操作規程以及試驗中的職責分工。

“試驗方案從試驗目的到受試者的入選標準、排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，再到具體的給藥標準、臨床觀察和隨訪的操作規范、各項試驗數據的紀錄，都規定得非常詳細。而且每個參與試驗項目的醫生、護士都必須經過培訓。”方文峰介紹道。

以齊軍為例，他到中山腫瘤醫院報名參加臨床試驗之后，醫生對他的身體狀況進行了全面檢查，詳細了解了此前的治療和用藥情況，認為他符合PD-1的受試者入選標準，可以參與試驗。

“在這個過程中，有大量報名的志愿者會因為不符合入選標準而被排除。有時候可能幾千人里面才有一個人適合。”林峰告訴本刊記者。

免費的“餡餅”

在簽訂了臨床試驗知情同意書后，2017年1月30日，齊軍第一次接受試驗用藥。此后每隔21天，他都要到中山腫瘤醫院檢查腫瘤的變化情況，并按照協議要求，配合完成抽血化驗，并接受下一輪的藥品注射。

在整個試驗的過程中，試驗藥品和各項檢查都是免費的，每次抽血還會發幾百塊錢的營養補助。

“我們要求藥企不能因為試驗結束了就給受試者停止供藥。只要藥品對患者的病情繼續有效，試驗用藥就不會停。”方文峰強調。

到目前為止，齊軍已經完成了第四次注射，前面的幾次都非常順利，檢查結果也很好，他又重新燃起了對生命的希望。

而張蘭則已經停止用藥，“現在我已經感覺不到不舒服。停藥前的檢查結果顯示腫瘤已經消失了。前兩天我剛做了第一次復查，還在等結果，我希望會好。”

對于經濟條件一般的齊軍來說，臨床試驗的免費用藥，大大減輕了他的經濟負擔。

“住院幾天就花了1萬多元，再加上平時用的藥大部分不在醫保報銷范圍之外，壓力很大。”齊軍告訴本刊記者，在前期兩年多的治療中，除去醫保報銷，他自己已經花費了30多萬元，幾乎到了極限。

在齊軍看來，如果沒有臨床試驗的機會，即便是他知道了國外有效果特別好的新藥，自己也沒有能力去買。他向本刊記者透露，他的朋友也剛被診斷出患了同樣的病，“也是肺癌，他現在也在用Keytruda這個藥。”

但與齊軍不同的是，朋友家里經濟條件要好一些，因此就托人自費從香港帶藥，每瓶（100克）2.9萬元。

“不知道多少瓶才能把病徹底治好，但這個花費肯定不低，如果自費我可能會承受不起。”齊軍說。

張蘭也向本刊記者表示，如果不是參加了新藥臨床試驗，獲得了免費用藥的機會，她的家庭也很可能會因病背上沉重的債務負擔。

（應采訪者要求，齊軍、張蘭為化名）