高劑量枸櫞酸咖啡因維持療法防治早產極低出生體質量兒呼吸暫停效果觀察

張清，韋秋芬，閉宏娟

(廣西壯族自治區婦幼保健院，南寧530002)

高劑量枸櫞酸咖啡因維持療法防治早產極低出生體質量兒呼吸暫停效果觀察

張清，韋秋芬，閉宏娟

(廣西壯族自治區婦幼保健院，南寧530002)

目的觀察高劑量枸櫞酸咖啡因防治早產極低出生體質量兒呼吸暫停的效果及安全性。方法選擇早產極低出生體質量兒156例，隨機分為A、B、C三組各52例，于生后24 h內給予枸櫞酸咖啡因治療。A組先予負荷劑量20 mg/(kg·d)，24 h后維持劑量5 mg/(kg·d)；B組先予負荷劑量20 mg/(kg·d)，24 h后再次給予負荷劑量20 mg/(kg·d)，48 h后維持劑量5 mg/(kg·d)；C組先予負荷劑量20 mg/(kg·d)，24 h后維持劑量10 mg/(kg·d)。三組維持劑量使用至患兒出生后糾正胎齡34周為止。比較三組呼吸暫停程度、重復上機例數、支氣管肺發育不良例數、氧療時間，觀察給藥后心動過速、喂養不耐受、高血糖等不良反應的發生情況。結果C組發生呼吸暫停例數、呼吸暫停消失天數及嚴重程度評分、重復上機例數、支氣管肺發育不良例數均少或輕于其他兩組(P均<0.05)。三組治療過程中不良反應發生率比較無統計學差異。結論早產極低出生體質量兒應用枸櫞酸咖啡因防治呼吸暫停時，按照負荷劑量20 mg/(kg·d)、維持劑量10 mg/(kg·d)直至糾正胎齡34周的給藥方案能夠減少呼吸暫停的發生，臨床效果顯著，安全性更高。

枸櫞酸咖啡因；早產兒；極低出生體質量兒；呼吸暫停

早產兒呼吸暫停通常是指原發性呼吸暫停，定義為早產兒呼吸停止20 s或更長時間，多伴有青紫或心率減慢情況發生[1]。呼吸暫停是新生兒重癥監護治療中最常見的問題，如發現不及時或治療效果不佳，可導致腦組織及其他重要臟器缺氧損傷，甚至死亡。枸櫞酸咖啡因是甲基黃嘌呤類藥物，通過興奮呼吸中樞來治療早產兒原發性呼吸暫停，對早產極低體質量兒早期使用枸櫞酸咖啡因不僅可以治療呼吸暫停，還可以起到預防呼吸暫停的作用。枸櫞酸咖啡因按說明書推薦治療方案有不同維持劑量，如劑量不足可能應答不充分導致臨床效果不佳，超量有可能引起心動過速、喂養不耐受等不良反應。目前對于枸櫞酸咖啡因防治極低出生體質量兒呼吸暫停的最優方案尚未統一。本研究對早產極低出生體質量兒早期采取不同的枸櫞酸咖啡因給藥方案，觀察各組呼吸暫停的發生情況，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2016年7月我院NICU收治的早產極低出生體質量兒，胎齡<32周，體質量<1 500 g，出生時間<24 h，排除可能危害生命或影響神經系統發育的先天性疾病及死亡患兒。將患兒隨機分為A、B、C組各52例，A組男38例、女14例，胎齡(30.58±1.12)周，體質量(1 195.00±160.97)g，B組男32例、女20例，胎齡(30.90±1.01)周，體質量(1 254.23±148.84)g，C組男30例、女22例，胎齡(30.70±2.68)周，體質量(1 219.23±136.38)g。三組性別、胎齡、出生體質量具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患兒入NICU后均參照《早產兒管理指南》[2]進行管理。根據枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司，20 mg/mL，相當于咖啡因10 mg)說明書推薦劑量，A組給予常規劑量，入院后立即使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸注30 min，24 h后給予5 mg/kg維持量靜脈輸注10 min，1次/d，維持至糾正胎齡34周。B組入院后立即使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸注30 min，24 h后再次給予負荷劑量20 mg/kg維持量靜脈輸注30 min，24 h后以5 mg/kg的維持量靜脈輸注10 min，1次/d，維持至糾正胎齡34周。C組入院后立即給予枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸注30 min，24 h后給予10 mg/kg的維持量靜脈輸注10 min，1次/d，維持至糾正胎齡34周。對藥物治療仍有反復呼吸暫停癥狀者，采用經鼻持續氣道正壓通氣，必要時行氣管插管機械輔助通氣治療。

1.3 觀察指標 用藥期間觀察患兒呼吸暫停(呼吸暫停超過20 s，或出現心率減慢<100次/min、青紫、血氧飽和度降低和肌張力減低)的發生情況，將呼吸暫停嚴重程度分為4級，進行呼吸暫停程度評分[3]。一級，可自行恢復，計1分；二級，有發作癥狀，需用氧氣鼻前部刺激才能恢復，計2分；三級，上述處理后并足底刺激才能恢復，計3分；四級，需經面罩正壓給氧通氣后恢復自主呼吸，計4分。記錄呼吸暫停例數、呼吸暫停程度評分、支氣管肺發育不良例數、再次接受呼吸機輔助通氣例數、吸氧天數，觀察心動過速(心率>180次/min)、高血糖(血糖>7.0 mmol/L)、喂養不耐受等不良反應的發生情況。相應診斷標準參照《實用新生兒學》第4版[1]。

2 結果

2.1 三組呼吸暫停發生情況比較 用藥過程中，A組16例、B組9例、C組2例發生呼吸暫停，C組發生呼吸暫停例數最少(P<0.05)。

2.2 三組呼吸暫停消失天數比較 三組呼吸暫停消失天數分別為(7.01±2.28)、(4.77±2.94)、(2.53±1.50)d，C組較A、B兩組縮短(P均<0.05)。

2.3 三組呼吸暫停嚴重程度評分比較 A、B、C組呼吸暫停嚴重程度評分1分各9、7、0例，2分各4、1、2例，3分各5、3、1例，4分各0、1、1例。C組評分較A、B兩組降低(P均<0.05)。

2.4 三組再次接受輔助機械通氣支氣管肺發育不良情況比較 A組20例、B組14例、C組4例需要再次使用呼吸機，C組再次接受呼吸機輔助通氣的例數少于A、B兩組(P均<0.05)；三組吸氧天數分別為(20.62±2.64)、(20.35±2.78)、(21.50±1.51)d，組間比較無統計學差異(P均>0.05)；A組12例、B組8例、C組5例出現支氣管肺發育不良，C組肺發育不良的發生率低于A、B兩組(P均<0.05)。

2.5 三組不良反應比較 A組出現心動過速5例、高血糖2例、喂養不耐受4例，不良反應發生率為21.1%，B組分別為4、5、1例及19.2%，C組分別為5、3、6例及26.9%。三組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

3 討論

呼吸暫停在早產兒治療中較為常見，早產超低體質量兒中約80%會發生呼吸暫停，但低出生體質量兒或孕34周后出生的早產兒中僅有25%會發生呼吸暫停[4]，故原發性呼吸暫停與孕周和體質量有一定關系。反復發作的早產兒呼吸暫?？蓪е履X室周圍白質軟化等腦損傷發作，嚴重者甚至死亡[5]。因此，早期防治呼吸暫停在早產極低體質量兒管理中尤為重要[6]。

治療早產兒呼吸暫停的甲基黃嘌呤類藥物主要有氨茶堿和枸櫞酸咖啡因，國外使用咖啡因治療呼吸暫停效果已得到公認[7，8]。研究[9，10]證實，咖啡因用于治療早產兒呼吸暫停的作用機制主要在于給藥后能夠迅速進入腦部，興奮呼吸中樞，有效治療呼吸暫停，可減少重復上機，提高撤機成功率，并減少支氣管肺發育不良，改善患兒預后。WHO對枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停的劑量規定為負荷量20 mg/kg，繼之以5 mg/kg、1次/d的維持量[11]。而枸櫞酸咖啡因推薦治療呼吸暫停給藥方案中提出，如早產兒對推薦的負荷劑量臨床應答不充分，可在24 h后給予20 mg/kg的第2次負荷劑量，維持階段應答不充分者可以考慮10 mg/(kg·d)的維持量。有研究認為，對于孕周<28周的早產兒，初始維持劑量應>7.9 mg/kg，對減少呼吸暫停的再發和提高撤機成功率有一定臨床療效[12]。2004年Steer在澳洲進行隨機對照雙盲研究比較了20 mg/kg和5 mg/kg咖啡因維持劑量的效果，結果顯示高劑量組拔管成功率高。高維持劑量咖啡因治療可縮短機械通氣治療時間，提高撤機率，減少肺損傷，降低支氣管肺發育不良率[13]。目前，在咖啡因治療早產極低體質量兒呼吸暫停方面，高劑量咖啡因在防治呼吸暫停方面優于常規劑量已得到肯定，但是何種劑量為咖啡因最優化劑量，尚未達成共識[14,15]。國內因咖啡因上市時間短，應用范圍不廣，相關報道為數不多。

本研究顯示，C組在治療過程中不但呼吸暫停發生例數和消失天數較其余兩組明顯減少，呼吸暫停嚴重程度評分低，而且再次接受呼吸機輔助通氣的例數、遠期發生支氣管肺發育不良的例數也明顯減少，三組治療過程中的不良反應發生率無統計學差異。表明高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療對于防治呼吸暫停效果明顯，且未增加不良反應。因此建議，出生后24 h即使用枸櫞酸咖啡因20 mg/kg靜脈輸液30 min為負荷量，間隔24 h后給予維持劑量10 mg/kg、1次/d靜脈輸注，至糾正胎齡34周，可作為早產極低體質量兒防治呼吸暫停推薦優化劑量。而對于增加維持劑量后是否會引起早產兒遠期不良中樞神經系統反應還有待進一步隨訪觀察。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.42.019

R722

B

1002-266X(2017)42-0059-03

廣西衛計委自籌經費科研課題(Z2015235)。

閉宏娟(E-mail: yeyuruxin@163.com)

2017-01-11)