原發性干燥綜合征免疫細胞相關因子的研究進展

劉英，姜萍，王曉萌，張艷艷

(1山東中醫藥大學附屬醫院，濟南250011；2山東中醫藥大學)

原發性干燥綜合征免疫細胞相關因子的研究進展

劉英1，姜萍2，王曉萌1，張艷艷1

(1山東中醫藥大學附屬醫院，濟南250011；2山東中醫藥大學)

干燥綜合征(pSS)是常見的自身免疫性疾病，以外分泌腺器官受累為主要表現。細胞應對免疫刺激時，其所分泌的一類小分子多肽稱為細胞因子。研究發現，Th1/Th2細胞、B細胞、Th17細胞等免疫細胞及其分泌的細胞因子在pSS發生過程中具有重要作用。深入研究免疫細胞相關因子及其功能，可進一步找到pSS的治療靶點，尋找療效更佳、不良反應更小的治療方法或治療藥物。

細胞因子;干燥綜合征;白細胞介素；干擾素；腫瘤壞死因子；B細胞活化因子

原發性干燥綜合征(pSS)作為一種慢性自身免疫性疾病，其特征表現為唾液、淚液分泌減少。細胞應對免疫刺激時，其所分泌的一類小分子多肽稱為細胞因子。在pSS發病過程中，細胞因子具有輔助免疫系統內細胞之間的信號傳遞、趨化免疫細胞到達唾液腺、淚腺等外分泌腺體，調節局部免疫功能的作用。宏觀上，pSS的發生是淋巴細胞浸潤外分泌腺體；在微觀上，Th1/Th2細胞因子動態平衡的破壞是導致SS發生的主要原因。隨著研究的不斷深入，人們發現pSS患者腺體中發現許多B細胞，同時腺體中也存在著Th17細胞、調節性T細胞(Treg細胞)等免疫細胞，說明免疫細胞及其分泌的細胞因子在疾病發生的過程中具有重要作用。現將pSS免疫細胞相關細胞因子的研究綜述如下。

1 Th1相關細胞因子

1.1 白細胞介素(IL)-2 IL-2由被激活的T細胞產生，可以促進T輔助、T抑制細胞生長和分化，誘導殺傷細胞生長。吳曉梅等[1]研究發現，與健康人相比，pSS患者淋巴細胞浸潤的淚腺中存在較高的IL-2，提示其可能參與淚腺的炎癥反應，導致淚腺細胞變性。

1.2 干擾素(IFN) IFN可由多種細胞產生，根據來源與結構的不同可將其分為Ⅰ型IFN(IFN-α和IFN-β)和Ⅱ型IFN(IFN-γ),二者均積極參與pSS局部炎癥反應[2]。在一項針對Ⅰ型和Ⅱ型IFN在不同臨床表現pSS患者(包括伴發非霍奇金淋巴瘤者)的研究中，發現無論外周血還是腺體組織中Ⅰ型和Ⅱ型IFN mRNA均有升高，外周血及腺體組織中B細胞活化因子(BAFF)mRNA的表達與兩種類型IFN存在正相關；不同的是外周血中Ⅰ型IFN mRNA表達量更多，而腺體組織中卻是Ⅱ型IFN mRNA。研究還發現，伴發雷諾現象、紫癜和補體C4水平降低的pSS患者外周血IFN-γ mRNA升高明顯，伴發唾液腺腫大、淋巴細胞減少及抗Ro/SSA抗體的患者外周血Ⅰ型IFN mRNA明顯增高，高丙球蛋白血癥患者Ⅱ型IFN mRNA升高明顯[3]。Iizuka等[4]發現，IFN-γ可誘導M3受體反應性T細胞的產生，可以誘導細胞凋亡導致涎腺炎的發生，在pSS發病中起關鍵作用。目前證實，抗IFN-γ治療可以減輕pSS患者肺纖維化的癥狀，這為pSS的靶向治療提供了可能[5]。

1.3 腫瘤壞死因子α(TNF-α) TNF-α在多種炎癥反應中發揮重要作用，具有促炎性功能。在pSS患者唾液腺中，TNF-α可激活巨噬細胞參與炎癥反應，并使巨噬細胞釋放小分子物質，促進IL及趨化因子的產生。與健康人相比，pSS患者血清中存在較高水平的TNF-α。

2 Th2相關細胞因子

2.1 IL-4 IL-4不僅可以促進淋巴細胞活化，誘導T、B細胞增殖分化，而且促進抗體的產生，使之參與免疫反應。有研究顯示pSS患者IFN-γ與IL-4的比值在唾液腺中較高，外周血中較低，反映了pSS患者異常的免疫表現。NOD.B10-H2b.IL4-/-是一種IL-4基因敲除小鼠，可以表現出小鼠唾液腺淋巴細胞局灶性浸潤，小鼠飲水量增多，說明IL-4在pSS發揮著獨特的作用[6]。

2.2 IL-6 IL-6在健康人外周血中水平很低，但在pSS患者外周血中水平較高，且其與患者血沉、C反應蛋白及免疫球蛋白IgG等指標相關，與疾病活動程度密切相關[7]。Yoon等[8]研究發現,對于有眼部癥狀的pSS患者，淚液分泌試驗、角膜染色試驗陽性者淚腺中IL-6水平明顯增高，其在腺體組織中與腺體浸潤嚴重程度呈正相關。

2.3 IL-10 IL-10屬抑制性細胞因子，其通過抑制Ⅱ類主要組織相容性復合體(MHC Ⅱ) 和共刺激分子CD80、CD86的表達來發揮免疫效應[9]。越來越多證據表明，IL-10與自身免疫病密切相關。雖然IL-10是抑炎因子，但IFN-γ的存在可誘導IL-10發揮促炎作用。通過對IL-10轉基因小鼠的研究發現，IL-10通過CD4+T細胞Fas配體誘導局部淋巴細胞浸潤及凋亡，導致外分泌腺體組織破壞、功能喪失。pSS患者唾液中IL-10水平升高，可以明顯加重干燥性角結膜炎、口腔干燥癥的癥狀[10]。血清IL-10高的pSS患者,其類風濕因子、抗SSA、SSB抗體等自身抗體也高表達，且與唾液腺淋巴細胞浸潤程度呈正相關[11]。

2.4 IL-13 IL-13是一種Th2細胞分泌的作用于單核細胞和B細胞的細胞因子，其能促進MHC Ⅱ類分子的表達、調控IgE的釋放、抑制炎性細胞因子的產生，能夠在Th2細胞介導的免疫反應中發揮重要作用。抑制Id3基因敲除的SS癥狀小鼠IL-13的表達，可以改善腺體分泌功能，改善局部腺體癥狀[12]。Bellea等[13]研究發現，在Id3基因敲除的小鼠中，IL-13主要來源于T細胞，特別是γδCD4+T細胞，IL-13是腺體分泌功能下降的主要驅動力。

3 Th17相關細胞因子

3.1 IL-17 研究[14]發現，pSS患者外分泌腺組織中IL-17表達量隨著炎癥擴大而增加。在pSS患者中，淚腺中IL-17與疾病活動度、角膜病變評分呈正相關，與淚膜破裂時間及基礎淚液分泌量呈負相關[15]。有研究表明，腺體中高表達IL-17可激活NF-κB等信號通路，通過信號轉導機制促進IL-6、TNF-α、COX2等炎癥因子的表達，誘導炎癥反應并介導炎癥細胞浸潤唾液腺、淚腺等外分泌腺體；同時，其可協同B淋巴細胞釋放抗體，加速靶器官的免疫反應及腺體功能的破壞[16]。這些結果表明，IL-17在pSS中發揮重要作用。

3.2 IL-22/IL-23 Lavoie等[17]研究發現，與對照組相比，pSS患者血清IL-22水平顯著上升，并且患者唾液分泌減少、抗SSB抗體、血清免疫球蛋白、及類風濕因子與血清IL-22水平呈正相關，表明IL-22對SS的發展至關重要。Ciccia等[15]研究了Th17細胞因子在pSS患者唾液腺中的表達，結果顯示IL-22、IL-23和IL-17在蛋白及mRNA水平明顯上升，且與轉錄因子STAT3 mRNA及酪氨酸磷酸化蛋白的表達呈正相關。這表明IL-17、IL-23、IL-22可能在pSS發病中發揮促炎作用，為我們研究IL-22、IL-23在pSS中的作用提供了線索。

4 B細胞相關細胞因子

4.1 IL-14α/淋巴毒素(LT-α) 研究發現，IL-14α可參與生發中心B細胞的活化。IL-14α轉基因小鼠可以充分模擬pSS臨床表現，無論是局部炎癥表達，還是血液系統及腎臟等系統或器官的損害[18，19]。通過對IL-14α轉基因小鼠的進一步的研究發現，IFN-α在小鼠體內高表達。研究[20]發現，LT-α在外分泌腺體中發揮某種作用，缺少LT-α表達的外分泌腺功能正常，提示LT-α在pSS發病中起消極作用。

4.2 IL-1β 一方面，IL-1β能夠促進唾液腺細胞合成基質金屬蛋白酶，導致腺體結構的破壞；另一方面，其與淋巴細胞在炎癥反應中存在著正反饋。調節淋巴細胞浸潤程度，而浸潤的淋巴細胞又可以分泌IL-1β、TNF-α,這可導致炎癥反應持續發展，導致腺體持續破壞。多個臨床研究證實，IL-1β在唾液腺局部高表達，且抑制唾液分泌。Ma等[21]研究發現，IL-1β可導致體外培養的BALB/c小鼠淚腺組織出現pSS腺體浸潤癥狀，并且與p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)表達量存在時間依賴的正相關關系，表明IL-1β在p38 MAPK通路中潛在的致炎作用。

4.3 BAFF BAFF在B細胞增殖和分化中起關鍵作用，可與其他炎性細胞因子結合，促進淋巴細胞的活化及相關抗體的產生。BAFF在pSS患者血清及炎性細胞浸潤的唾液腺組織中高表達，且與唾液腺異位生發中心數、血清抗Ro/SSA抗體和抗La/SSB抗體、免疫球蛋白和CD19+CD38+IgD+細胞數正相關；其還可以作用于T細胞，影響T細胞功能，促進活化的T細胞分泌多種細胞因子。Yoshimoto等[22]研究發現，單核細胞上的BAFF受體活化可激活單核細胞釋放IL-6。有研究顯示，與正常人相比，pSS患者外周血B細胞顯著增加，隨著B細胞亞群的增殖分化，pSS患者血清中出現高水平BAFF、低水平的BAFF受體；但經單抗Belimumab治療24周后，異常活躍的B細胞減少，恢復B細胞在人體內的穩態，且血清中免疫球蛋白、類風濕因子、ANA水平都有顯著的改善[23]。這或為人們研究BAFF在pSS中的作用帶來了啟示作用，為治療提供新的方向。

綜上所述，免疫細胞相關因子在pSS發生發展過程中發揮重要作用。在pSS中各種免疫細胞及細胞因子之間既明確分工，又相互聯系，共同參與免疫應答。只有深入研究細胞因子及其功能，才能進一步找到pSS治療靶點，尋找療效更佳、不良反應更小的治療方法或治療藥物。但是，pSS的發生發展十分復雜，除了免疫細胞因子外，其他細胞因子也在其中發揮重要作用，這有待進一步研究。

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