乳腺癌超聲及超聲造影特征與ER、PR、HER2及Ki—67的相關性

陳俊　丁炎　吳鵬西　周鋒盛　朱巧英

[摘 要] 目的：探討乳腺癌超聲及超聲造影表現特征與生物學預后因子之間的相關性。方法：對239例乳腺癌患者術前行超聲及超聲造影檢查，術后免疫組化法觀察腫瘤組織ER、PR、HER2以及Ki-67的表達情況，采用Spearman等級相關和二元Logistic回歸方法分析上述指標陽性表達與超聲及超聲造影表現的相關性。結果：腫塊邊緣、鈣化、周邊回聲暈、腫塊形態及超聲造影增強方式與ER、PR、HER2及Ki-67的相關性無統計學意義（P>0.05）。乳腺癌后方回聲衰減是ER陽性表達的預測因素；乳腺癌直徑≥2 cm是HER2、Ki-67表達陽性的預測因素。乳腺癌超聲造影表現為早增強、慢消退是HER2表達陽性的預測因素。結論：乳腺癌超聲及超聲造影表現與乳腺癌預后因子之間存在一定相關性。

[關鍵詞] 超聲；超聲造影；乳腺癌；預后因子

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）01-008-03

DOI：10.11876/mimt201701004

與乳腺癌相關的分子蛋白，如雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（Human epidermalgrowth factor receptor-2，

HER2）以及Ki-67等，可作為標記物來對乳腺癌進行個體化診斷、指導臨床制定治療方案和監測治療效果[1]。這些預后因子的檢測需通過有創性的方法獲得活體組織標本，結合病理診斷完成。乳腺癌的生物學行為和組織病理學改變是影像診斷的基礎，如何通過無創性的影像學技術直接或間接客觀反映乳腺癌預后因子，探尋影像學表現與乳腺癌預后因子的相關性，一直是國內外影像工作者努力的方向[2-4]。

本研究根據超聲乳腺影像報告和數據系統（Breast imaging reporting and data system，BI-RADS）[5]描述乳腺癌的超聲及超聲造影表現特征，探討其與乳腺癌ER、PR、HER2、Ki-67之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年11月至2014年12月間在我院行乳腺癌手術患者239例。所有患者術前均未進行新輔助化療及分子靶向治療，術前超聲造影檢查，術后免疫組化檢測病灶ER、PR、HER2以及Ki-67的表達情況。

1.2 方法

1.2.1 超聲及超聲造影檢查 使用Philip iU 22彩超診斷儀，使用10～12 MHz線陣探頭獲取清晰超聲圖像，圖像可反映典型的超聲BI-RADS描述詞，包括毛刺征、微鈣化、周邊高回聲暈、后方回聲衰減、腫瘤最大切面直徑、腫塊形態。采用L9-3寬頻線陣探頭，調至造影模式，靜脈彈丸式注射常規配置的超聲造影劑SonoVue 5 mL。造影過程觀察連續動態圖像2 min，全程圖像存于硬盤。分析病灶的造影圖像：選擇病灶區與周圍正常乳腺組織為感興趣區，得到時間強度曲線，分析①病灶的增強強度；②增強方式；③消退方式。

1.2.2 免疫組化判定標準 免疫組化測定ER、孕激素PR、HER2和Ki-67，免疫組化判定標準見參考文獻[6-7]：ER、PR以陽性細胞數≥10%判定為陽性，余為陰性。HER2“1+”及“-”判定為陰性，“2+”和“3+”判定為陽性。Ki-67以陽性細胞數<14%判定為陰性，陽性細胞數≥14%判定為陽性。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。分類資料的分布使用頻數表示，組間比較采用卡方檢驗，對于格子理論數小于5者，采用Fisher精確概率法。使用Logistic回歸分析估計調整后的OR值，P<0.05為差異有統計學意義。

回歸模型中的自變量和因變量說明：將各個超聲征象轉換為分類變量，具體定義方式見表1。將ER、PR、HRE2和Ki-67分別定義為Y1、Y2、Y3、Y4。ER、PR、HRE2和Ki-67表達陰性和陽性分別定義為0和1。

2 結果

2.1 免疫組化結果

本組患者腫瘤直徑0.5～4（2.28±1.39）cm。239例乳腺癌患者中，167例（69.9%）ER陽性；155例（64.9%）PR陽性；181例（75.7%）HER2陽性；198例（82.8%）Ki-67陽性。

2.2 超聲及超聲造影表現

239例乳腺癌超聲圖像，病灶邊緣光滑32例（13.39%），邊緣不規則62例（25.94%），毛刺征邊緣145例（60.67%）。病灶內部無鈣化45例（18.83%），微鈣化131例（54.81%），粗鈣化63例（26.36%）。病灶周邊無回聲暈59例（24.69%），高回聲暈105例（43.93%），低回聲暈75例（31.38%）。病灶無變化57例（23.85%），后方回聲衰減121例（50.63%）、后方回聲增強61例（25.52%）。腫瘤最大切面直徑≤1 cm 47例（19.67%），直徑1～2 cm 67例（28.03%），直徑≥2 cm 125例（52.74%）。腫塊形態呈類圓形35例（14.64%），形態呈分葉狀55例（23.01%），形態呈不規則形149例（62.34%）。超聲造影顯示病灶低增強48例（20.08%），等增強52例（21.76%），高增強139例（58.16%）。病灶早增強164例（68.62%），同步增強51例（21.34%），晚增強24例（10.04%）。病灶早消退72例（30.13%），同步消退63例（26.63%），晚消退104例（43.51%）。

2.3 乳腺癌超聲及超聲造影特征與各預后因子的相關性

分析

相關分析顯示腫塊邊緣、鈣化、周邊回聲暈、腫塊形態及超聲造影增強方式差異無統計學意義（P>0.05）。后方回聲情況、腫瘤最大切面直徑、超聲造影增強強度及消退方式差異有統計學意義（P<0.05）。

對以上有統計學意義的指標進行Logistic多因素回歸分析。將病灶后方回聲情況納入到ER表達狀態回歸模型中；將腫瘤最大切面直徑、超聲造影增強強度、超聲造影消退方式納入到HER2表達狀態回歸模型中；將乳腺癌最大切面直徑納入到Ki-67表達回歸模型中，具體見表2。分析結果可見乳腺癌后方回聲衰減是預測ER陽性表達的預測因素；乳腺癌直徑≥2 cm是HER2、Ki-67表達陽性的預測因素。乳腺癌超聲造影表現為早增強、慢消退是HER2表達陽性的預測因素。

3 討論

本研究結果顯示，乳腺癌出現后方回聲衰減與ER的陽性表達呈正相關（P=0.048）。有研究報道[8]：乳腺癌在細胞惡變過程中產生的膠原纖維組織>75%，這些膠原纖維組織被稱為癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），超聲聲像圖上乳腺癌后方回聲衰減是由于CAFs紊亂排列、界面聲阻抗差異大和對聲波吸收程度不同所致。研究報道[9]CAFs能夠激活誘導乳腺癌組織中ER的陽性表達。

乳腺癌直徑大于2 cm是HER2、Ki-67表達陽性的預測因素。HER2產物對癌細胞的增殖分化起重要作用，HER2過度表達與血管內皮生長因子（VEGF）的高表達呈正相關[10]，后者在乳腺癌的進展中起到極為重要作用。VEGF可促進血管形成，并增加血管通透性。文獻報道[11-12]：

腫瘤早期營養供應通過細胞間傳遞，隨著VEGF與受體結合后，毛細血管芽長入腫瘤組織，隨即腫瘤由靜止狀態轉變為加速增長。增殖的腫瘤細胞與新生血管伴行，血管密度越大，腫瘤細胞生長越快。因此，HER2過度表達與乳腺癌瘤體較大（≥2 cm）呈正相關，與本研究乳腺癌直徑≥2 cm是HER2陽性的預測因素一致。Ki-67是細胞增殖相關蛋白，是檢測腫瘤增殖活性的最可靠指標[13]。Ki-67表達陽性，腫瘤細胞增殖活躍，因此腫瘤體積增大明顯。

乳腺癌超聲造影表現為早增強、慢消退可以預測HER2表達陽性。乳腺癌是血管依賴性病變，超聲造影劑能顯示CDFI不能顯示的直徑<200 μm的細小、低速血流。新生血管由于缺乏肌層，管壁較薄且走形扭曲，易形成動靜脈瘺，這可能是造成乳腺癌超聲造影常見的“快進”模式原因。惡性腫瘤還容易在回流靜脈中形成癌栓，引起血管狹窄、閉塞，常造成局部造影劑滯留現象，即為“慢消退”。

總之，超聲及超聲造影不僅在乳腺癌定性診斷中起到重要作用，而且聲像圖特征與乳腺癌的預后因子具有相關性，其潛在價值值得進一步深入研究。

參 考 文 獻

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