復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床分析

張昊+郝秀麗

[摘要] 目的 探討復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的療效。 方法 方便選擇2014年2月—2015年3月該院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者64例。其中觀察組32例采用復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋治療，對照組僅采用恩替卡韋治療。比較兩組患者治療前后血清ALT、AST、透明質酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原含量。結果 治療后，觀察組血清ALT[（42.4±14.6）U/L vs （55.8±17.7）U/L]、AST[（34.3±12.2）U/L vs （43.2±13.5）U/L]、透明質酸[（95.6±28.6）ng/mL vs （128.2±25.7）ng/mL]、粘連蛋白[（102.6±21.4）ng/mL vs （125.3±24.6）ng/mL]均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋可有效改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的肝功能，降低肝纖維化相關細胞因子水平。

[關鍵詞] 慢性乙型肝炎；肝纖維化；鱉甲；恩替卡韋

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）01（a）-0119-03

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Fufangbiejiaruanganpian United en entecavir in patients with hepatic fibrosis of chronic hepatitis B. Methods Convenient selection 64 cases of chronic hepatitis B with hepatic fibrosis were selected from February 2014 to March 2015 in our hospital. The observation group of 32 cases with compound Biejiaruangan tablets combined with entecavir treatment， the control group only treated with entecavir.Compared with the two groups of patients before and after the treatment of serum ALT， AST， hyaluronic acid， laminin and type III collagen content. Results After treatment， the observation group serum ALT[（42.4±14.6）U/L vs （55.8±17.7）U/L]， AST[（34.3±12.2）U/L vs （43.2±13.5）U/L]， hyaluronic acid[（95.6±28.6）ng/mL vs （128.2±25.7）ng/mL]， adhesion protein were lower than the control group[（102.6±21.4）ng/mL vs （125.3±24.6）ng/mL]， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compound Biejiaruangan tablets combined with entecavir can effectively improve liver function in patients with chronic hepatitis B and hepatic fibrosis， decrease the levels of cytokines related to hepatic fibrosis.

[Key words] Chronic hepatitis B； Liver fibrosis； Biejia； Entecavir

慢性乙型肝炎是為肝硬化重要原發病之一。而慢性乙型肝炎逐漸轉化為肝硬化的過程實質上就是肝纖維化。其發生和發展機制復雜，各轉導通路均有參與[1]。肝纖維化病理表現為細胞外間質在肝內過度沉積。慢性乙型肝炎肝纖維化的基礎治療為抗病毒治療。而針對抑制肝纖維化方面尚無特效藥物。該研究方便選擇2014年2月—2015年3月該院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者64例，對其中32例患者在恩替卡韋的基礎上加用復方鱉甲軟肝片，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇該院收治的慢性乙型肝炎肝纖維化患者64例。按照隨機數字表法分為2組。納入標準：乙肝病史6個月以上，HBsAg持續陽性6個月以上，肝功能Child-Pugh分級A級，HBV-DNA>1×104 copies/mL。排除標準：近6個月內有抗乙肝病毒治療者；近2個月內有抗肝纖維化治療者。其他如脂肪肝、藥物肝等原發病引起的肝纖維化。肝硬化、肝癌、重癥爆發性肝炎，人類免疫缺陷病毒陽性，其他器官功能衰竭、惡性腫瘤、精神失常無法配合治療者。其中觀察組32例，包括男18例，女14例，年齡26～73歲，平均年齡（38.8±9.4）歲，體質量指數（24.4±2.3）kg/m2，肝纖維化穩定期23例，活躍期9例。對照組32例，包括男20例，女12例，年齡28～76歲，平均年齡（41.2±9.8）歲，體質量指數（23.5±2.6）kg/m2，肝纖維化穩定期25例，活躍期7例。該研究經該院倫理委員會批準同意。所有患者納入研究前均簽署知情同意書。兩組患者性別組成，年齡、體質量指數及肝纖維化分期比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組僅采用恩替卡韋治療，觀察組則在基礎上加用鱉甲類藥物復方鱉甲軟肝片。用法和用量：恩替卡韋（0.5 mg，國藥準字H20052237），0.5 mg/次，口服，1次/d；復方鱉甲軟肝片（0.5 mg，國藥準字Z19991011）2 mg/次，3次/d。共治療52周。

1.3 觀察指標

記錄和比較兩組患者治療前后血清ALT、AST、透明質酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原含量。血清ALT、AST采用美國全自動生化分析儀[國食藥監械（進）字2010第2402510號]，型號AU5800，透明質酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原采用化學發光法測定，透明質酸試劑盒[京藥監械（準）字2009第2400638號]；粘連蛋白試劑盒[京藥監械（準）字2009第2400635號]；Ⅲ型前膠原試劑盒[京藥監械（準）字2009第2400637號]。

1.4 統計方法

所有資料均采用SPSS 8.3統計學軟件處理。結果數據如符合正態分布則采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；如為非正態分布則采用四分位數表示，組間比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計意義。

2 結果

兩組治療前血清ALT、AST、透明質酸、粘連蛋白及Ⅲ型前膠原含量比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組血清ALT、AST、透明質酸、粘連蛋白均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組Ⅲ型前膠原比較則差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

3 討論

目前，抗肝纖維化藥物主要包括抗病毒藥物、肝細胞保護藥物、免疫抑制劑、抑制肝星狀細胞活化增值及ECM合成藥物和中藥[2]。在慢性乙型肝炎肝纖維化的過程中，患者機體Th17細胞功能紊亂、Treg處于負向調控狀態[3]。而抗病毒治療作為慢性乙型肝炎的基礎治療，一方面可通過抑制病毒復制感染對肝細胞的損傷，另一方面還具有回復肝臟正常穩定的免疫應答效果，從而減緩肝纖維化進程。恩替卡韋是現階段的一線抗病毒藥物，該藥物五年耐藥性僅為1.2%，葉素素等人[4]研究發現替比夫定聯合阿德福韋酯獲得的病毒復制抑制效果與單用恩替卡韋差異不大。而對于慢性乙型肝炎患者停用恩替卡韋復發后，再次使用恩替卡韋治療依舊能獲得滿意的抗病毒效果[5]。肝細胞保護藥物、免疫抑制劑及抑制肝星狀細胞活化增值及ECM合成藥物需要先進的生產技術，藥物成本高，且免疫抑制劑造成患者全身不良反應較多，故均不適合臨床推廣。復方鱉甲軟肝片為中藥制劑。而慢性乙型肝炎肝硬化（或稱肝纖維化）屬于中醫“肝積”“積聚”“瘕積”等范疇[6-8]。 患者病程綿長，氣耗血虧，故呈氣虛血淤之證。而復方鱉甲軟膠囊主要包括鱉甲、三七、赤芍、冬蟲夏草等成分，化瘀散結、補氣養血之功效。周立文等[9]設定了45例雄性SD大鼠模型，發現復方鱉甲軟肝片可通過降低纖維化大鼠COX-2水平，延緩肝纖維化進程，改善肝功能。該研究結果顯示觀察組治療后血清ALT（42.4±14.6）U/L、AST（34.3±12.2）U/L、透明質酸（95.6±28.6）ng/mL、粘連蛋白（102.6±21.4）ng/mL均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與宮嫚等[10]報道的ALT（44.5±33.3）U/L、AST（36.1±19.9）U/L、透明質酸（104.7±86.8）ng/mL、粘連蛋白（116.5±62.4）ng/mL結果相近。此外，該研究中各組數據的標準差較小，數據更接近正態分布。

綜上所述，復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋可有效改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的肝功能，降低肝纖維化相關細胞因子水平。此外，以鱉甲為主的中成藥還包括鱉甲煎丸、鱉甲軟堅膠囊等，這些藥物的臨床效果是否與復方鱉甲軟肝片相近，值得進一步研究。

[參考文獻]

[1] 夏海珊，陳少茹，鐘月春，等.肝纖維化的發病機制和藥物治療現況[J].中國醫藥導報，2014，11（18）：162-165，168.

[2] 葉靜， 劉清華， 王璐璐. 抗肝纖維化藥物治療的研究進展[J]. 山東醫藥， 2014，54（42）：101-103.

[3] 劉懷鄂，游晶，洪敏，等.輔助性 T 淋巴細胞17/調節性 T 淋巴細胞平衡在乙型肝炎病毒感染相關肝纖維化進展過程中的作用研究[J].中國全科醫學，2016，19（18）：2126-2129.

[4] 葉素素，張新雷，徐偉.替比夫定、阿德福韋酯聯用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察[J].山東醫藥，2015，55（2）：65-67.

[5] 劉碧霞，張倫理，李小鵬，等.慢性乙型肝炎不規范停用恩替卡韋復發后再次恩替卡韋治療的效果[J].廣東醫學，2015（8）：1263-1265.

[6] 徐禮通，楊平.鱉甲煎丸對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的影響[J].中國中西醫結合消化雜志，2014，22（1）：13-15.

[7] 嚴石春. 復方鱉甲軟肝片聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效研究[J]. 中國衛生產業， 2013（3）：70.

[8] 熊芬霞，申保生. 中西醫結合治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J]. 中外醫療， 2012，31（9）：14-15.

[9] 周立文，葛偉偉，張雅麗，等.復方鱉甲軟肝方血清防治肝纖維化作用機制的實驗研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35（1）：60-62，67.

[10] 宮嫚，辛紹杰，鄒正升，等.復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者對血清肝纖維化指標的影響[J].實用肝臟病雜志，2015，18（6）：585-589.

（收稿日期：2016-10-11）