糖尿病腎病上皮細胞向間充質細胞的轉分化

靳晶 王全勝

·述評·

糖尿病腎病上皮細胞向間充質細胞的轉分化

靳晶 王全勝

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最嚴重的并發癥，也是導致終末期腎衰竭的主要病因，約30%～40%的1型糖尿病或2型糖尿病患者發生DN，DN的特征是細胞外基質蛋白的積聚，主要包括各種膠原，層黏連蛋白和纖連蛋白沉積在系膜區和腎小管間質、增厚的基底膜[1-3]。細胞外基質的沉積繼發導致腎小管間質纖維化、腎小球硬化、炎癥因子的浸潤、肌成纖維細胞的活化[1，3-4]。有報道顯示，肌成纖維細胞的數量與DN患者的腎功能呈顯著負相關[5-6]。雖然有學者認為，活化的肌成纖維細胞是導致腎間質細胞外基質沉積的主要細胞，但是該細胞的來源問題仍然是有爭議的[3，7]。最初的研究表明，腎纖維化與上皮細胞向間充質細胞轉分化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)相關，在疾病狀態下，上皮細胞能表達成纖維細胞表面標志并且發生表型向成纖維細胞轉化[7-8]。因為腎小管上皮細胞異常表達成纖維細胞特異性蛋白(fibroblast specific protein，FSP)，有研究提出部分肌成纖維細胞來源于腎小管上皮細胞的轉分化[8-9]。Iwano等[10]發現腎纖維化中，36%以上的肌成纖維細胞是由局部腎小管上皮細胞EMT而來。體外的研究顯示，包括轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)在內的多種因子能啟動EMT[11]。Zeisberg等[12]研究發現，骨形態蛋白7(bone morphogenic protein 7，BMP7)能拮抗TGF-β1誘導的EMT，能逆轉腎纖維化。但是最近的研究發現，肌成纖維細胞來源于多種細胞，使EMT導致腎纖維化的觀點受到質疑[4]。Humphreys等[13]采用單側輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)腎纖維化模型小鼠的研究，沒有發現EMT來源的肌成纖維細胞。……