腦小血管病相關認知功能障礙的研究進展

繆歡歡，謝瑞滿

復旦大學附屬中山醫院老年科，上海200032

腦小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是腦血管病中的一個重要類型，隨著人口老齡化的加劇，CSVD的發病率逐年增高，由其所致的血管性認知功能障礙患者數也在不斷增加，目前已成為血管性認知功能障礙的最常見原因。近幾年的國際卒中會議提出了“小血管病引起大問題”的論點，關于CSVD的認知功能、影像學特征及生物標記物等研究逐漸成為國內外腦血管病研究的熱點。本文將介紹 CSVD的定義、分類、神經影像學特征、CSVD相關認知功能障礙的危險因素、血與腦脊液的生物標記物以及神經心理學評估量表等方面的研究進展。

1 CSVD的定義

CSVD是一個臨床綜合征，指各種病因影響腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管所致的病理過程。由于影像學檢查的局限性，只能檢測到腔隙性腦梗死（lacunar infarction,LI）和腦白質病變，卻不能檢測小血管病變，CSVD通常指腦實質的病變而非小血管本身的病理改變[1]。

2 CSVD的分類

CSVD 按其病理和病因學可以分為6類：（1）小動脈硬化或年齡及血管危險因素相關的小血管病；（2）散發性和遺傳性腦淀粉樣血管病；（3）不同于腦淀粉樣血管病的遺傳性小血管病，如伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病；（4）炎癥性及免疫介導的小血管病；（5）靜脈膠原性疾病；（6）其他小血管病。其中以年齡及高血壓相關的小血管病和腦淀粉樣血管病最為常見[1]。

3 CSVD的神經影像學特征

影像學的發展為CSVD觀察提供了有價值的技術手段。CSVD在影像學上的表現可分為4類，包括LI、腦白質高信號（white matterhyperintensities,WMH）、腦微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）和血管周圍間隙擴大。其中WMH在 T2加權像上更為清楚，LI在彌散加權像上更明顯，而CMB最好通過梯度回波技術或磁敏感加權成像觀察[2]。

4 CSVD與認知功能障礙

CSVD的發展可損傷腦組織，導致血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment,VCI）。VCI主要分為3類，包括無癡呆型血管性認知功能障礙、血管性癡呆（vascular dementia,VaD）和混合性癡呆（mixed dementia,MD）。而MD即阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）和VaD的混合型。

4.1 CSVD導致認知功能障礙的危險因素 CSVD可發展成VCI，積極治療血管危險因素如高血壓和糖尿病，能改善由血管因素所致的認知功能障礙及癡呆[3]。通過檢測血清中25-羥維生素D來評估維生素 D的水平及測量血壓等值發現，同時存在高血壓與維生素D缺乏會增加罹患VaD的風險[4]。另有一項前瞻性研究探究基底節（basal ganglia,BG）區擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces,EPVS）與高血壓及輕度認知障礙（mild cognitiveimpairment,MCI）之間的關系發現，嚴重的BG區EPVS與腎臟損害及服用降壓藥的依從性差相關，而BG區EPVS并不獨立存在于MCI，而是與CSVD的其他標志物如腦白質病變和腔隙病變共存[5]。有研究表明葉酸、維生素B12及甲狀腺激素水平降低可能是VaD患者認知功能下降的影響因素[6]。

4.2 CMB與認知功能障礙 研究人員對503例50～85歲患有CSVD的非癡呆老年人進行一項前瞻性隊列研究，結果CMB與認知功能障礙的最早期表現相關，尤其是客觀認知表現較好的非癡呆CSVD患者，CMB獨立于腦白質病變和LI，與主觀認知障礙相關[7]。CMB的部位不同，與其相關的疾病類型也不盡相同。一項納入226例認知功能障礙患者的研究發現，腦葉微出血與皮質下缺血性小血管病及腦淀粉樣血管病相關，而腦深部微出血只與皮質下缺血性小血管病相關，而與腦淀粉樣血管病無關[8]。

4.3 腦白質病變與認知功能障礙 WMH可以預測MCI患者的認知快速下降，被認為是VCI的獨立影響因素。但也有研究表明CSVD患者中WMH或正常信號的腦白質區出現微結構的破壞均能導致認知功能障礙，且這種認知功能障礙具有區域特異性，其中胼胝體膝部和壓部與認知功能明顯相關[9]。WMH因其位置及嚴重程度不同可發展成不同類型的癡呆。一項研究隨訪觀察基線水平的MCI患者經過一段時間將發展成何種類型的癡呆，以探索WMH對于癡呆類型的預測作用，結果發現嚴重的腦室周圍WMH可以預測各種癡呆，尤其是 AD，而對于皮質下VaD而言，腦室周圍和腦深部WMH均可做出預測[10]。

4.4 CSVD與AD 眾所周知AD進展過程中會出現海馬萎縮，而有研究發現小血管病所致的癡呆也可見海馬萎縮，因此海馬萎縮并非AD所特有，而是MCI或各種類型癡呆均有的一個標志物。研究者還在研究海馬容量和腦白質病變之間的關聯時發現，只有當腦白質病變達到一定程度時才有可見的海馬萎縮[11]。淀粉樣蛋白（amyloid-,A）沉積被認為是 AD的一個特征性病理改變，而在 CSVD中，有研究發現腦白質病變可能與 A的產生或清除異常有關，尤其是A亞型中的A 38和A 40，且CSVD與A沉積可能相互促進[12]。但另一項研究評估了127例皮質下VCI患者CSVD與A沉積對神經精神癥狀的影響之后，認為CSVD與A 沉積沒有相互作用，而是獨立地影響神經精神癥狀[13]。

5 生物標記物

血和腦脊液中的生物標記物能夠輔助診斷由CSVD所致的 VCI。高同型半胱氨酸血癥被認為是腦血管病的獨立危險因素，葉酸和維生素B12可以有效降低VCI非癡呆患者的同型半胱氨酸水平，同時提高認知功能[14]。慢性炎癥反應在CSVD中也起到重要作用，研究發現認知功能下降的患者其血液循環中的白介素-6及 C反應蛋白水平升高[15-16]。腦白質病變和LI患者血液循環中的可溶性黏附分子-1水平升高[17]。腦脊液的候選標記物包括：（1）腦脊液中硫苷脂水平與腦白質病變進展之間的關系能反應髓鞘再生，而髓鞘再生是對與白質改變相關的脫髓鞘過程做出的應答[18]；（2）基質金屬蛋白酶-9也是與腦白質病變進展相關的腦脊液生物標記物[19]；（3）腦脊液與血清白蛋白的比例，VaD患者腦脊液與血清白蛋白的比例升高[20]。

6 神經心理學評估量表

神經心理學評估量表是臨床上篩查和診斷早期認知功能障礙的常用手段，臨床上廣泛應用的2個有效反映認知功能的評估量表就是蒙特利爾認知評估表（Montrealcognitive assessment,MoCA）以及簡易精神狀態檢查（minimental state examination,MMSE）。有研究表明對于CSVD所致的腦微結構損害，MoCA較MMSE更敏感，考慮MoCA存在精神心理評估，尤其是反應執行功能和精神運動速度的條目[21]。研究人員通過改進現有的評估量表創建了新的評估量表，如簡易記憶和執行測試是評估CSVD所致的VCI患者認知功能的工具，具有測試時間短和重測信度高的優點[22]。也有研究采用畫鐘測驗、數字廣度倒背測驗及日常生活活動能力量表，但目前仍沒有統一的、適合腦小血管病性認知功能障礙的神經心理學評估量表。

綜上所述，雖然在CSVD研究方面已取得了不少進展，但在CSVD相關的影像學檢查、血與腦脊液的生物標記物檢測以及神經精神量表評估等方面仍需進一步深入探索，以期對CSVD進行更加準確的診斷和有效的防治。

[1] Pantoni L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristicstotherapeuticchallenges[J].LancetNeurol,2010,9(7):689-701.

[2] Benjamin P,Viessmann O,Mackinnon AD, .7 Tesla MRI in cerebral small vessel disease[J].Int J Stroke,2015,10(5):659-664.

[3] Meguro K,Akanuma K,Meguro M, .Prognosis of vascular mild cognitive impairment includes vascular dementia onset and deathbycardiovasculardisease:reanalysis fromtheOsaki-Tajiri project[J].J StrokeCerebrovascDis,2012,21(7):607-611.[4] Prabhakar P,Chandra SR,Supriya M, .Vitamin D status and vascular dementia due to cerebral small vessel disease in the elderly Asian Indian population[J].J Neurol Sci,2015,359(1/2):108-111.

[5] Riba-Llena I,Nafría C,Mundet X, .Assessment of enlarged perivascular spaces and their relation to target organ damage and mildcognitiveimpairmentinpatientswithhypertension[J].Eur J Neurol,2016,23(6):1044-1050.

[6] 張鷹．老年血管性認知障礙與葉酸、維生素B12及甲狀腺激素的關系 [J]．老年醫學與保健，2015，21（6）：411-413．

[7] Van Norden AG,Van Uden IW,De Laat KF, .Cerebral microbleeds arerelatedtosubjectivecognitivefailures:theRUN DMC study[J].Neurobiol Aging,2013,34(9):2225-2230.

[8] Park JH,Seo SW,Kim C, .Pathogenesis of cerebral microbleeds:Invivoimagingof amyloidandsubcorticalischemic small vessel disease in 226 individuals withcognitive impairment[J].Ann Neurol,2013,73(5):584-593.

[9] Tuladhar AM,van Norden AG,de Laat KF, .hite matter integrity in small vessel disease is related to cognition[J].Neuroimage Clin,2015,7:518-524.

[10]Kim S,Choi SH,Lee YM, .Periventricular white matter hyperintensities and the risk of dementia:a CREDOS study[J].Int Psychogeriatr,2015,27(12):2069-2077.

[11]Eckerstr?m C,Olsson E,Klasson N, .High white matter lesionload is associated with hippocampal atrophy inmild cognitive impairment[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2011,31(2):132-138.

[12]vanWestenD,Lindqvist D,Blennow K, .Cerebral white matter lesions-associations with A isoforms and amyloid PET[J].Sci Rep,2016,6:20709.

[13]Kim HJ,Kang SJ,Kim C, .The effects of small vessel diseaseandamyloidburdenonneuropsychiatricsymptoms:astudy among patients with subcortical vascular cognitive impairments[J].Neurobiol Aging,2013,34(7):1913-1920.

[14]Jiang B,Ding C,Yao G, .Intervention effect of folic acid and vitamin B12 on vascular cognitive impairment complicated with hyperhomocysteinemia[J].J Med Biochem,2014,33(2):169-174.

[15]Mooijaart SP,Sattar N,TrompetS, .Circulatinginterleukin-6 concentration and cognitive decline in old age:the PROSPER study[J].J Intern Med,2013,274(1):77-85.

[16]Hedges DW,Farrer TJ,Brown BL.Association between C-reactive protein and cognitive deficits in elderly men and women:ameta-analysis[J].IntPsychogeriatr,2012,24(9):1387-1392.[17]RouhlRP,DamoiseauxJG,LodderJ, .Vascularinflammation incerebralsmall vessel disease[J].Neurobiol Aging,2012,33(8):1800-1806.

[18]Jonsson M,ZetterbergH,Rolstad S, .Low cerebrospinal fluid sulfatide predicts progression of white matter lesions:The LADIS study[J].DementGeriatrCognDisord,2012,34(1):61-67.

[19]BjerkeM,JonssonM,NordlundA, .Cerebrovascularbiomarker profile is related to white matter disease and ventricular dilationinaLADIS substudy[J].Dement GeriatrCognDisExtra,2014,4(3):385-394.

[20]HermannP,RomeroC,Schmidt C, .CSF biomarkers and neuropsychological profiles in patients withcerebral small-vessel disease[J].PLoS One,2014,9(8):e105000.

[21]PasiM,Salvadori E,Poggesi A, .Whitemattermicrostructural damage in small vessel disease is associated with Montreal cognitive assessment but not with mini mental state examination performances:vascular mild cognitive impairment Tuscany study[J].Stroke,2015,46(1):262-264.

[22]Brookes RL,Hollocks MJ,Khan U, .The brief memory andexecutivetest(BMET)for detectingvascular cognitiveimpairment in small vessel disease:a validation study[J].BMC Med,2015,13:51.