兒童腎透明細胞肉瘤的臨床分析

劉峰 趙強 閆杰 王景福 李璋琳 曹嫣娜 李杰 曹文楓

腎透明細胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney，CCSK）是一種十分罕見的兒童腎臟腫瘤，占兒童腎臟原發(fā)惡性腫瘤的2%～7%［1-3］。由于其發(fā)病率低，國內(nèi)關于兒童CCSK的報道并不多見，且大多側(cè)重于描述其病理學特征和影像學表現(xiàn)，甚少總結其臨床特點并評估治療效果。本研究旨在通過對收治的CCSK患者臨床資料，回顧性分析該病的臨床特征并對腎腫瘤治療方案（WT-2009治療方案）的近期治療效果予以評價，以期為完善CCSK的診療提供更多可靠的臨床資料。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2009年1月至2014年12月收治9例CCSK患兒的臨床資料，包括性別、年齡、首發(fā)癥狀、部位、臨床分期、影像學和病理資料以及治療過程。納入組標準：年齡＜18歲，各項臨床資料齊全，臨床分期及病理診斷明確，治療過程參照WT-2009治療方案以及疾病狀態(tài)隨訪記錄完整，共納入CCSK病例9例。

1.2 方法

1.2.1 臨床診斷和分期 所有患兒最終均由天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院病理科明確診斷CCSK，并在至少2名兒童腫瘤科醫(yī)師參與下依據(jù)體格檢查、全身影像學資料（包括淋巴結、頭顱、胸部、腹盆以及骨骼等）和骨髓穿刺數(shù)據(jù)準確評估患兒原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶情況，參照兒童腫瘤協(xié)作組（Children's Oncology Group，COG）的分期標準進行臨床分期，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期。

1.2.2 治療方法 遵循手術、化療和放療聯(lián)合應用的綜合治療原則。通過輔助檢查評估手術可行性，對影像學檢查提示能夠完整切除者，先行Ⅰ期手術切除原發(fā)病灶，再行后續(xù)治療。對腫瘤巨大，影像學檢查提示完整切除困難者，先予以術前化療，待瘤徑縮小、邊界漸清后延期切除病灶。手術要求盡可能完整的切除腫瘤，避免術中破潰，仔細清掃腎門及腎周組織可疑淋巴結。術后參照中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會制定的WT-2009方案予以放化療（表1，2）。

表1 WT2009-3化療方案Table 1 WT2009-3 chemotherapy regimen

表2 WT2009-5化療方案Table 2 WT2009-5 chemotherapy regimen

1.2.3 疾病狀態(tài)評估 參照RECIST（response evaluation criteria for solid tumors）標準分為：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）和進展（progressive disease，PD）［4］。

1.3 隨訪

本研究所有病例由定期門診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括治療相關不良反應以及有無進展、復發(fā)、死亡等，最后隨訪截至2017年5月，平均隨訪時間為40.1個月，隨訪超過3年者共計6例。

2 結果

2.1 臨床特征

2009年1月至2014年12月共收治154例惡性腎臟腫瘤患兒，其中經(jīng)病理證實明確診斷CCSK患兒共12例，所占比例7.8%，其中3例被剔除本研究，原因包括1例臨床資料不齊全，1例未參照WT-2009方案治療，1例中途放棄治療。本組9例資料包括男性5例（55.5%），女性4例（44.5%），比例約為1.3：1。發(fā)病月齡21～85個月，平均月齡和中位月齡分別為51個月和49個月。主要首發(fā)癥狀包括腹部腫物5例（55.5%），肉眼血尿3例（33.3%），腹痛1例（11.2%）。初診時CT測量腫瘤最大直徑，8.0～19.0 cm，平均瘤徑9.4 cm。原發(fā)病灶位于左腎6例（66.6%），右腎3例（33.4%）。臨床分期Ⅰ期2例（22.2%）；Ⅱ期1例（11.2%）；Ⅲ期3例（33.3%）；Ⅳ期3例（33.3%）；無Ⅴ期患兒。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移為3例，包括肺轉(zhuǎn)移1例，肱骨轉(zhuǎn)移1例，髂骨和肺同時轉(zhuǎn)移1例（表3）。

2.2 診斷情況

所有患者術前均未被診斷CCSK，其中7例考慮腎母細胞瘤、2例疑似神經(jīng)母細胞瘤。2例患兒因腫瘤巨大術前行穿刺活檢術，活檢組織病理結果提示CCSK 1例，小圓惡性細胞瘤（small round cell tumor，SRCT））1例。術后均經(jīng)病理科明確診斷為CCSK，病理結果見圖1。

2.3 治療結果和隨訪結果

6例患兒初診后予以Ⅰ期腫瘤根治性切除，余3例因腫塊過大先行術前化療，1例經(jīng)外院1周期長春新堿化療后腫瘤未得到有效控制行急診手術切除，術中腫瘤破潰，余2例術前化療敏感，腫瘤縮小約50%后予以腫瘤完整切除。所有患者化療方案執(zhí)行良好，按期完成放化療，術后9天內(nèi)予以瘤床及轉(zhuǎn)移病灶放射治療，放療劑量為1 080～6 000c Gy。治療過程中僅見輕度消化道癥狀和不同程度骨髓抑制，經(jīng)對癥支持治療后迅速恢復，無并發(fā)癥相關死亡（表4）。

9例患兒治療結束后全部達到CR（100%），1例治療結束31個月復發(fā)（11.2%），經(jīng)手術聯(lián)合化療后再次達到CR。截至2017年5月隨訪滿3年的6例患兒，3年總生存率（overall survival rate，OS）100%，3年無事件生存率（event-free survival rate，EFS）83.3%，未見明顯治療相關不良反應。截至末次隨訪，9例患兒全部無瘤生存。

表3 9例兒童腎透明細胞肉瘤的患兒資料Table 3 Clinical data of the nine CCSK cases

圖1 CCSK病理學特征Figure 1 Pathological characteristics

表4 9例CCSK的診療和隨訪情況Table 4 Diagnosis,treatment,and follow-up data of the nine CCSK cases

3 討論

CCSK最初僅被認為是腎母細胞瘤（Wilms tu?mor，WT）的一個不良亞型，后來不斷有學者指出其組織學特點和生物學行為并不同于腎母細胞瘤［5-6］，從而將其從WT中劃分出來。目前該病的發(fā)病機制尚不十分清楚，有學者認為BCOR基因的表達異常與其發(fā)生發(fā)展過程有關［7］。

CCSK發(fā)病率極低僅占腎臟原發(fā)腫瘤的2%～7%，遠低于腎母細胞瘤。本研究共確診的CCSK為12例，約占同期診斷的腎臟惡性腫瘤的7.8%。納入研究的9例患兒臨床資料顯示平均發(fā)病年齡約為51個月，男女性患兒比例約為1.3：1，其中Ⅳ期患兒所占卻高達33.3%，與國內(nèi)外文獻報道的數(shù)據(jù)基本相似［1-3，8］。這與本研究納入病例數(shù)目少相關之外，也與家長對兒童腫瘤缺乏了解，忽略了該病的早期臨床表現(xiàn)有關。

CCSK的早期臨床特征和影像學表現(xiàn)缺乏特異性，容易與其他腹部腫瘤誤診。本研究發(fā)現(xiàn)CCSK臨床癥狀中腹部腫物最為常見，占55.6%（5/9），多由家長在為嬰兒洗澡、換衣時偶然發(fā)現(xiàn)，除此之外還可有血尿、腹痛等表現(xiàn)。國內(nèi)有報道描述CCSK的影像表現(xiàn)具有腫塊體積偏大、液化明顯、血供豐富等特點［9］，但由于在臨床上WT更為常見，因此該病在未經(jīng)病理診斷之前多半被誤診為WT或神經(jīng)母細胞瘤。本研究收治的9例患兒中7例在術前影像學上考慮WT，余2例懷疑為神經(jīng)母細胞瘤。

CCSK的確診依賴術前術后的病理檢查結果。本研究患兒中2例因腫塊巨大而行術前穿刺活檢技術，1例被診斷為CCSK，另1例被診斷為SRCT而按神經(jīng)母細胞瘤予以術前化療。Hadley等［10］也報道了類似的情況，7例患兒中僅有2例術前穿刺診斷明確。文獻報道免疫組織化學技術目前并無特異的標記物可以用于確診CCSK，但Vim、Bcl-2為陽性及S-100、WT1、CK、EMA、Desmin、SMA和CD34等陰性對鑒別診斷有幫助［11-12］。建議將惡性腎臟腫瘤患兒的病理切片送至更富有診療經(jīng)驗的專科機構會診，以免誤診而采取不恰當?shù)闹委煼桨福绊戭A后。

盡管CCSK一直被視為預后不良型的WT，但隨著阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊甙等化療藥物的應用其生存率顯著提高［1］。本研究9例患兒參照WT-2009方案接受治療后完全緩解率100%，除1例復發(fā)外余8例患兒均為無瘤生存，隨訪滿3年的患兒共計6例，3年OS 100%，3年EFS 83.3%，與國內(nèi)其他研究類似［13］。本研究中唯一1例復發(fā)患兒，于外院接受長春新堿1個療程化療后腫瘤迅速增大行急診手術，術中腫瘤破潰，術后參照WT-2009方案治療結束31個月后瘤床腫瘤復發(fā)，再次手術完整切除并聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、奈達鉑、伊立替康、替莫唑胺等多藥化療后達到CR，隨訪結束時無瘤生存。建議對術前化療不敏感、術中腫瘤破潰以及不能完全切除病灶等高危情況，術后予以更高強度的化療方案避免術后復發(fā)。

遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)是CCSK高侵襲性的兩個表現(xiàn)，本研究中約1/3的患兒就診時即已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。除本研究中發(fā)現(xiàn)骨和肺轉(zhuǎn)移外，另有報道指出腎周組織淋巴結也是常見的轉(zhuǎn)移部位之一［14］，因此建議手術切除CCSK病灶時注意清掃腎周淋巴結以及下腔靜脈和腹主動脈旁淋巴結，以準確地評估分期，選擇恰當?shù)闹委煼桨浮Ａ碛形墨I報道膀胱等非典型部位也可能發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移［15］，因此在后續(xù)的診療和隨訪過程中要予特殊注意，避免漏診。

本研究是單中心的回顧性研究，納入病例數(shù)目少，隨訪時間短，局限性明顯，有待多中心聯(lián)合并進一步隨訪予以完善。

[1]Gooskens SL,Furtw?ngler R,Vujanic GM,et al.Clear cell sarcoma of the kidney:a review[J].Eur J Cancer,2012,48(14):2219-2226.

[2]Oue T,Fukuzawa M,Okita H,et al.Outcome of pediatric renal tumor treated using the Japan Wilms Tumor Study-1(JWiTS-1)protocol:a report fromthe JWiTS group[J].Pediatr Surg Int,2009,25(11):923-929.

[3]Chinese Children's Cancer Group,Chinese Anti-Cancer Association.Long-term follow-up report of multicenter clinical study on childhood renal tumor[J].Chin J Pediatr,2016,54(11):808-813.[中國抗癌協(xié)會兒科專業(yè)委員會.兒童腎腫瘤多中心協(xié)作方案診治隨訪報告[J].中華兒科雜志,2016,54(11)：808-813.]

[4]Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.Newguidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Breast Cancer,2004,92(1):881-886.

[5]Huang CC,Cutcliffe C,Coffin C,et al.Classification of malignant pediatric renal tumors by gene expression[J].Pediatri Blood Cancer,2006,46(7):728-738.

[6]Brok J,Treger TD,Gooskens SL,et al.Biology and treatment of renal tumours in childhood[J].Eur J Cancer,2016,68:179-195.

[7]Uenoyokohata H,Okita H,Nakasato K,et al.Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney[J].Nature Genetics,2015,47(8):861.

[8]Furtw?ngler R,Gooskens SL.Clear cell sarcomas of the kidney registered on International Society of Pediatric Oncology(SIOP)93-01 and SIOP 2001 protocols:a report of the SIOP Renal Tumour Study Group[J].Eur J Cancer,2013,49(16):3497-3506.

[9]Yu LW,Li HM,Ling BW,et al.Imaging findings of clear cell sarcoma of the kidney in children[J].J Clin Radiol,2016,35(3):438-440.[虞崚崴,李惠民,凃備武,等.兒童腎透明細胞肉瘤的CT與MRI表現(xiàn)[J].臨床放射學雜志,2016,35(3):438-440.]

[10]Hadley GP,Sheik-Gafoor MH.Clear cell sarcoma of the kidney in children:experience in a developing country[J].Pediatric Surg Int,2010,26(4):345-348.

[11]He LJ,Fu LB,Wang L,et al.A clinicopathological study of clear cell sarcoma of the kidney[J].Chin J Pathol,2001,30(6):422-425.[何樂健,伏利兵,王琳,等.腎透明細胞肉瘤的臨床病理學研究[J].中華病理學雜志,2001,30(6):422-425.]

[12]Wang CB,Chen GS,Li J,et al.Clinicopathologic analysis and literature review of clear cell sarcoma of the kidney in children[J].J Mod Oncol,2014,(10):2417-2420.[王春寶,陳廣生,李娟,等.兒童腎透明細胞肉瘤臨床病理分析及文獻復習[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2014,(10):2417-2420.]

[13]Sheng Q,Liu TT,He KJ,et al.Multidisciplinary diagnosis,treatment,and follow-up of children with clear cell sarcoma of kidney[J].J Shanghai Jiaotong Univ MedSci,2017,37(2):225-229.[盛琦,劉婷婷,何珂駿,等 .兒童腎透明細胞肉瘤的多學科診治與隨訪[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2017,37(2):225-229.]

[14]Argani P,Perlman EN,Browning N,et al.Clear cell sarcoma of the kidney:a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center[J].Am J of Surgical Pathology,2000,24(1):4.[15]Weaver J,Ho T,Lang A,et al.Bladder Recurrence of Clear Cell Sarcoma of the Kidney 7 Years after Initial Presentation[J].Urology,2017,106:193-195.