膳食因素與乳腺癌發病及其預防關系的研究進展

趙 明，翟燕紅

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院營養科，北京 100026，2.檢驗科，北京 100026)

膳食因素與乳腺癌發病及其預防關系的研究進展

趙 明1，翟燕紅2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院營養科，北京 100026，2.檢驗科，北京 100026)

乳腺癌在世界范圍內是女性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來隨著生活水平的提高，我國從傳統的膳食模式轉而逐漸趨于西方化，而女性乳腺癌發病率也在迅速增長。由于膳食因素一直被研究者視為乳腺癌發病的一個重要影響因素，該文通過查閱既往文獻回顧了肉類、牛奶、大豆類食物和蔬菜水果等膳食因素與乳腺癌發病風險的關系。由于膳食因素作為可調控的危險因素，對于乳腺癌的預防具有重要意義，因此亟需設計良好、大樣本的研究來明確如何從膳食因素方面降低乳腺癌的發病風險。

乳腺癌；膳食；危險因素；預防

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在美國平均每八名女性就有一人可能罹患，而中低收入國家女性的發病率也在不斷增高[1]。由于乳腺癌對婦女健康、社會經濟等造成的不利影響和嚴重負擔，很多研究者致力于乳腺癌危險因素及其一級預防的相關研究。目前研究發現乳腺癌的危險因素很多與膳食相關。瞿蕾等[2]探討了基本情況、遺傳、生育、疾病和膳食等因素與乳腺癌發生的關系，發現在膳食因素方面食用豬肉和羊肉均是乳腺癌發病的危險因素，而食用雜糧、食用奶及奶制品、食用黃豆及其制品、食用新鮮蔬菜和水果均是乳腺癌發病的保護因素。生態學研究也發現，乳腺癌高發國家的動物性食物、水果和飲料以及酒精飲料的消費比乳腺癌低發國家要高1.5～2倍；而谷物和蔬菜的消費則要低1.5倍[3]。因此，膳食因素作為可調控的危險因素，對于乳腺癌的預防可能具有重要意義。但人群研究由于樣本異質性和研究設計等因素的影響，結論仍不明確。現以系統性綜述為基礎，輔以流行病學研究和實驗研究的結論，將最新研究進展綜述如下，以期為乳腺癌的膳食預防提供更多的依據。

1動物性食物與乳腺癌發病風險之間的關系

1.1紅肉和加工肉類

紅肉是指豬肉、牛肉、羊肉的總和；加工肉則包括以腌、熏或發酵等方式而制成的熱狗、香腸、火腿、腌肉、肉干、罐頭肉或肉類醬汁等。一些早期的生態學研究認為乳腺癌發病率與人均肉類食品攝入量有密切關系，可能與紅肉本身含有血紅素鐵、N-亞硝基化合物(NOC)或加工過程中產生的NOC、雜環胺和多環芳烴等物質有關，也有研究者認為可能與紅肉和加工肉類所含脂肪過氧化產生的自由基有關[4]。

近年來研究者針對紅肉和/或加工肉類與乳腺癌發病風險之間的關系進行了許多研究，但結論尚不明確。2010年發表的一篇系統性綜述對10項前瞻性研究進行了定量分析，發現結果受評價采取的模型和發表偏移等影響，紅肉攝入(攝入最高vs.對照組)和乳腺癌發病風險的固定效應整體相對風險評估值(summary relative risk estimate，SRRE)為1.02(95%CI:0.98～1.07)，隨機效應 SRRE為1.07(95 %CI: 0.98～1.17)，此外研究的異質性也較大，尚無法推斷紅肉和/或加工肉類與乳腺癌發病風險之間是否存在關聯[5]。在此后發表2項前瞻性隊列研究(樣本量分別為n=88 803和n=44 231)認為紅肉和乳腺癌發病風險呈正相關[6-7]。另一項利用隨機對照試驗(randomized control trial, RCT)研究數據的研究也認為加工肉類與乳腺癌發病正相關[8]。但也有2項研究認為紅肉與乳腺癌發病風險無關[9-10]。而Guo等[11]對14項前瞻性研究進行系統性綜述和meta分析，認為攝入紅肉(攝入最高組vs.攝入最低組)的整體相對風險(relative risk,RR)為1.10(95%CI:1.02～1.19)，攝入加工肉類的整體RR為1.08(95%CI:1.01～1.15)，并且增加120g/d紅肉攝入的整體RR為1.11(95 %CI:1.05～1.16)，增加50g/d加工肉類的整體RR為1.09(95%CI:1.03～1.16)。最近Inoue-Choi等[12]的研究(包括193 742例絕經后婦女)發現，總的紅肉攝入與區域/遠處轉移乳腺癌正相關；加工紅肉與原發性、區域/遠處轉移乳腺癌正相關；而加工紅肉中的亞硝酸鹽攝入量與原發性乳腺癌正相關；血紅素攝入量與總的乳腺癌以及所有分期的乳腺癌正相關。

盡管越來越多的研究證實紅肉和/或加工肉類可能增加乳腺癌的發病風險，但由于研究可能受研究對象納入/排除標準、食物暴露時期(兒童期、青春期、絕經前或絕經后)、雌孕激素受體狀態和腫瘤分期等影響，此外還有食物烹調和加工因素的影響，因此仍有待更高質量的隊列研究或干預性研究進一步加以論證。

1.2牛奶和乳制品

一直以來研究者對于乳制品與乳腺癌發病風險之間的關系存在著不同的觀點。由于乳制品中富含鈣、維生素D、丁酸鹽、乳鐵蛋白和共軛亞油酸等抗癌物，因此有研究者認為乳制品是保護因素[13]；但也有研究者認為高乳制品攝入可增加飽和脂肪的攝入從而增加乳腺癌的發病風險，此外牛奶中的污染物(如殺蟲劑)、激素(雌激素、胰島素樣生長因子-1)可能也會導致乳腺癌發病風險增加[14]。胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs)可由人體自身產生，并對細胞的增殖、分化、遷移和存活發揮短期/長期調控作用。IGFs對乳腺癌細胞的增殖和存活也有促進作用，并且在一些乳腺癌組織中還發現IGF受體的高表達和高活化。2009年Qin等的一篇系統性綜述認為牛奶攝入與循環血中IGF-1水平正相關。

目前不同前瞻性研究和綜述對于乳制品和乳腺癌發病風險關系的結論仍存在爭議。1993年Boyd等的一篇Meta分析認為牛奶和奶酪攝入量與乳腺癌發病風險正相關。而此后的一項Meta分析認為總的乳制品，而不是牛奶，與乳腺癌的發病風險呈劑量-反應的負相關關系[15]；亞組分析則發現低脂乳制品與高脂乳制品、絕經前婦女與絕經后婦女相比，這種負相關聯系更顯著。Zang等[16]對22項前瞻性隊列研究和5項病例對照研究進行了系統性綜述，發現乳制品高攝入組(gt;600g/d)和中攝入組(400～600g/d)的乳腺癌發病風險與低攝入組(lt;400g/d)相比分別降低了10%和6%；分別按乳制品種類進行亞組分析后發現攝入酸奶和低脂乳制品與乳腺癌發病風險負相關，而攝入全脂牛奶、脫脂牛奶、奶酪/黃油或高脂乳制品則未見明顯降低乳腺癌發病風險；此外亞洲的病例對照研究表明牛奶或乳制品攝入可降低乳腺癌發病風險，并且存在劑量反應的線性關系，而亞洲人群的乳制品量攝入明顯低于西方人群，這也提示不同人種的乳腺癌病因可能不同，對于亞洲人群而言，即使是每日攝入250g牛奶或乳制品的人群與不攝入的人群相比，乳腺癌的發生風險也可降低15%。

雖然通過目前的研究數據基本可以判定乳制品不是乳腺癌的危險因素，但仍亟需大樣本的前瞻性隊列研究來驗證不同種類乳制品對不同人群，特別是亞洲人群的作用，以便為膳食指南的制定提供更強有力的依據。

2植物性食物與乳腺癌發病風險之間的關系

2.1大豆類食品

大豆類食品是亞洲國家的主要食物來源之一，其所含的主要成分大豆異黃酮屬于植物雌激素，其中染料木黃酮和二羥基異黃酮是研究最多的植物雌激素。實驗表明，異黃酮具有抑制乳腺癌細胞系生長的作用[17]。最早是由1992年Lee等的研究發現食用富含大豆類傳統飲食的華裔新加坡女性乳腺癌發病率較低，但是只發生在絕經前女性。2003年Yamamoto等進行的一項包含21 852例日本女性、隨訪9年的隊列研究發現味噌湯和大豆異黃酮，而并非大豆類食品，對乳腺癌具有保護作用，并且這種保護作用在絕經后女性中更明顯。2008年Wu等分別對亞洲和西方人群進行分析發現，對于亞洲女性而言，攝入異黃酮(攝入最高組vs.攝入最低組)可降低乳腺癌發病風險，大豆類食品與乳腺癌的發病風險呈劑量-反應的負相關性；而對于西方人群而言，膳食中異黃酮的攝入量與乳腺癌的發病風險則沒有明顯關系；而Chen等[18]將研究人群按絕經與否分類后也得到了類似的結論。此外，研究還發現即使是對于已經診斷為乳腺癌的亞洲人群，攝入大豆類食品也有利于健康[19]，這可能與亞洲人群從兒童期起就將大豆類食物作為主要食物有關。靈長類動物實驗研究也發現在青春期攝入大豆類食品可影響初潮后雌孕激素受體活性和乳腺腺體分化[20-21]，這也提示大豆類食品的暴露時期可能會影響乳腺癌的發病風險。

盡管目前研究結論尚不一致，但未發現關于大豆類食物對乳腺癌發病影響的不利證據，無論是對所有女性而言，還是對已經診斷為乳腺癌的人群。不過仍需審慎對待異黃酮補充劑，因為高濃度的植物雌激素可能會對健康有害。

2.2蔬菜水果

蔬菜水果含大量具有抗癌作用的營養物質，包括維生素C、維生素E、葉酸、異硫氰酸鹽、蛋白酶抑制劑、植物化學物(蕃茄紅素、酚類化合物、黃酮類化合物等)等，因而其與乳腺癌發病風險的關系備受關注。自上世紀80年代起，許多學者就提倡多吃蔬菜水果以預防慢性疾病，從90年代開始有研究證據表明蔬菜水果可預防癌癥的發生，其中包括乳腺癌，但時至今日研究結論仍不一致。

2.2.1蔬菜

2012年發表的一篇系統性綜述對15項前瞻性研究進行分析后發現，攝入蔬菜水果(攝入最高組vs.攝入最低組)的整體RR為0.89(95%CI:0.80～0.99)，但單獨蔬菜并不能降低乳腺癌的發生風險(整體RR為0.99，95%CI:0.92～1.06)[22]。研究結論存在爭議的原因可能與攝入蔬菜的種類有關。細胞和動物實驗研究發現一些蔬菜，特別是十字花科蔬菜具有顯著的抗癌作用。十字花科蔬菜的主要活性成分包括以芥子油苷為前體存在的異硫氰酸鹽、3-吲哚甲醇及其代謝產物3,3’-二吲哚甲烷。Liu等[23]對13項流行病學研究(包括11項病例對照研究和2項隊列研究)進行Meta分析后發現，攝入十字花科蔬菜可顯著降低乳腺癌的發生風險(RR=0.85，95%CI:0.77～0.94)。此外，一項隨機干預研究發現，每天喝胡蘿卜汁有利于提高超重乳腺癌患者的血漿類胡蘿卜素水平，從而起到抗氧化作用[24]。而pooled分析研究證實血中類胡蘿卜素水平與乳腺癌的發病風險負相關，特別是對于體重正常女性或針對ER-乳腺癌更為顯著[25]。還有研究者認為激素受體狀態也會影響到研究結果。最近Emaus等[26]的一項大規模歷時11.5年的前瞻性隊列研究(n=335 054)發現，高蔬菜攝入可降低總的乳腺癌，特別是ER-乳腺癌的發病風險。

2.2.2水果

水果由于富含具有抗氧化活性的多酚類物質，通常都被認為可降低癌癥的發生風險。一些水果，例如山竹、棗、蘋果、柑橘類和漿果類水果等均被證實具有抑制乳腺癌細胞的作用[27]。2012年發表的一項系統性綜述認為，攝入水果與乳腺癌發生風險的降低具有弱相關性，攝入最高組與攝入最低組相比，整體RR為0.92(95%CI:0.86～0.98)；此外，研究者認為如果只在納入隊列時評估膳食攝入量，那么隨訪過程中膳食情況的改變可能會影響到最終研究結果，因為亞組分析發現，在膳食攝入量不變的人群中蔬菜水果可降低41%(95%CI:0.40～0.87)的乳腺癌發生風險；而在膳食攝入量改變的人群中則未發現存在關聯(RR=1.26,95%CI:0.63～2.5)[23]。研究結果存在爭議的原因可能與調查的時期有關，許多膳食調查是在中年期或更晚的時期，而乳腺組織對致癌暴露的易感期更可能是在兒童期和成年早期。一項歷時25年的隊列研究發現，青春期的水果攝入與乳腺癌發生風險降低相關，攝入最高組(2.9份/天)與攝入最低組(0.5份/天)的風險比為0.75(95%CI:0.62～0.90)，并且這種負相關聯系在雌激素和孕激素受體陰性的乳腺癌中更為明顯；此外，成年早期攝入富含α-胡蘿卜素的蔬菜水果可降低絕經前乳腺癌的發生風險；青春期多攝入蘋果、香蕉和葡萄，成年早期多攝入柑橘可明顯降低乳腺癌的發生風險；而青春期或成年早期果汁的攝入則與乳腺癌的發生風險無明顯關系[28]。

綜上所述，由于人們日常膳食攝入的復雜性，難以針對膳食因素進行精確的流行病學調查研究，亟需膳食調查研究方法的改進以及相關生物標志物研發。此外，由于研究還受到研究人群(如亞洲和西方)、腫瘤分型和分期、食物暴露時期等因素的影響，目前只有酒精、體脂和體力活動是較明確的與乳腺癌發生風險相關的膳食和生活方式相關因素[29]，因此,迄今為止尚無研究者公認的預防乳腺癌的膳食建議。即使是WCRF/AICR預防癌癥建議，研究也只發現依從酒精和體重建議是乳腺癌的保護因素，依從膳食建議(包括多吃蔬菜水果、全谷類食物和豆類食物，限制紅肉、高能量密度食物和高鹽食物攝入，避免吃加工肉類等)則與乳腺癌的發病風險無明顯關系[30]。由于乳腺癌嚴重威脅女性健康和生活質量，因此有待更多設計良好、大樣本的前瞻性研究或干預性研究，來明確如何從膳食因素方面降低乳腺癌的發病風險。

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[專業責任編輯：王慰敏]

Researchprogressofdietaryfactorsassociatedwithbreastcancerriskandprevention

ZHAO Ming1, ZHAI Yan-hong2

(1.DepartmentofNutrition, 2.DepartmentofClinicalLaboratory,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in females worldwide. With the improvement of living standard in recent years, the traditional Chinese dietary pattern has gradually changed to western dietary pattern, and accordingly, the incidence rate of breast cancer in Chinese women increases rapidly. As dietary factors have long been thought to play a major role in the development of breast cancer, this article briefly reviewed literatures about the relationship between specific foodstuffs such as meat, milk, soy food, vegetables and fruits and risk of breast cancer. As diet is an important and modifiable risk factor affecting cancer development, there is an emerging need for well-designed, large-scale observational and intervention studies that could possibly shed light on the measures on reducing risk of breast cancer in terms of diet.

breast cancer; diet; risk factors; prevention

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.059

R737.9

A

1673-5293(2017)11-1487-04

2017-06-07

首都醫科大學附屬北京婦產醫院中青年學科骨干培養專項資助項目(編號：fcyy201625)

趙 明(1982—)，女，公共衛生主治醫師，博士研究生，主要從事婦幼營養研究。

翟燕紅，副主任技師。