Tau 蛋白靶向的阿爾茨海默病免疫治療研究現狀☆

周麗華徐武華

·綜述·

Tau 蛋白靶向的阿爾茨海默病免疫治療研究現狀☆

周麗華*徐武華*

阿爾茨海默病 tau蛋白 免疫療法

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一種隱匿起病，全面性和進行性發展的認知功能障礙，最突出的病理特征為細胞外Aβ異常大量沉積和細胞內神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles,NFTs）形成。目前全球約有3600 萬AD患者，并隨著人口的老齡化，以每二十年翻一番的速度快速遞增[1]，但長期以來，一直缺乏有效的防治手段。由于Aβ級聯假說長期占據著AD病理機制假說的主流地位，絕大多數防治性研究均是圍繞著該理論展開，其中Aβ疫苗一度被視為最有應用前景的防治手段，但這些耗費了大量資源的疫苗研究始終難以繞開疫苗引發的過度自身免疫攻擊的陷阱[2]，迄今為止，全球已開展的十余種A β疫苗研究均宣告失敗，也迫使人們開始反思A β級聯假說的局限性，并重新審視一個被長期忽視的假說—tau起源學說[3]，構思一種以tau蛋白為標靶的AD防治新前景。

1 Tau蛋白的病理生理和以tau蛋白為標靶的免疫治療機制

Tau蛋白是一種分子量在50～75KD之間的神經微管蛋白，表達基因定位于人類17號染色體長臂，主要分布于軸突。正常情況下，通過不同的mRNA剪輯方式表達為6種同功異構體，并借助少量磷酸鍵偶聯成對為雙螺旋神經細絲（paired helical filament,PHF），后者作為神經原纖維的基本單位，主要參與神經遞質的信號傳遞和營養物質的轉運。根據tau起源學說[3]，tau蛋白的異常過度磷酸化，PHF相互糾纏成塊絮狀的NFTs，并最終導致神經元細胞死亡才是AD發生和發展的中心環節。……