腫瘤微環境內的免疫細胞、PD-1與EGFR-TKIs療效關系新進展

袁世洋 徐慧 謝軍平

分子靶向藥物治療是晚期腫瘤治療的研究熱點之一，因其良好的療效和可耐受的毒副作用而越來越被人們所接受。其中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors,EGFR-TKIs）在晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療方面已取得了突破性進展，其代表藥物有吉非替尼和厄洛替尼等，目前為EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦EGFRTKIs一線治療得到全世界范圍內的認可[1-3]。但是，隨著用藥時間的延長（中位時間為9個月-13個月），大部分患者對EGFR-TKIs產生耐藥[4-6]，對EGFR-TKIs耐藥機制及如何逆轉耐藥的研究也成為國內外研究的熱點。腫瘤微環境是腫瘤細胞賴以生存和發展的內環境，近年來腫瘤微環境中的免疫細胞和其他細胞或因子的相互作用逐漸被人們所認識[7-9]，腫瘤內微環境內的免疫反應與EGFRTKIs抗腫瘤反應之間會產生相互影響[10]。本綜述將闡述腫瘤微環境中免疫細胞、PD-1對EGFR-TKIs靶向治療療效相互影響的可能機制，以期尋求新的治療靶點，進一步提高EGFR-TKIs的抗腫瘤療效和延長有效時間。

1 腫瘤微環境內的免疫細胞與EGFR-TKIs療效的關系

1.1 調節性T細胞 CD4+T細胞和CD8+T細胞是公認的抗腫瘤免疫細胞，通過釋放γ-干擾素、穿孔素和顆粒酶B等腫瘤毒性細胞因子達到殺死腫瘤細胞的作用。Treg細胞是一類控制自身免疫反應的細胞群，腫瘤內的Treg細胞分泌的轉化生長因子（transforming growth factor, TGF）-β和白介素（interleukin, IL）-10能產生一個免疫抑制環境，有助于減弱CD4+T細胞、CD8+T細胞及NK細胞產生的抗腫瘤效應[11]。實驗[12]證實，在不同小鼠模型中CD25+Treg的消耗極大地提高了小鼠的抗腫瘤免疫效應。……