PD-1/PD-L1抑制劑在晚期非小細胞肺癌中的治療進展

姜戰勝 綜述 潘戰宇 任秀寶 審校

2016年10月24日美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批準程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）抑制劑Pembrolizumab用于一線治療晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。隨后，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南于10月26日發布的最新版本也對此進行了更新，推薦對于程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）高表達（Tumor Proportion Score, TPS; ≥50%）的晚期NSCLC患者可一線使用Pembrolizumab。這是免疫檢查點抑制劑在晚期NSCLC治療中的重大突破，標志著免疫治療在晚期NSCLC的一線治療中占據了一席之地。除Pembrolizumab外，另外一種PD-1抑制劑Nivolumab和一種PD-L1抑制劑Atezolizumab在最新的NSCLC NCCN指南中也被推薦為二線治療。本文將就以上3種PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC中的治療進展做一綜述。

1 PD-1/PD-L1信號通路與NSCLC

PD-1和PD-L1是一對免疫抑制性因子，PD1/PD-L1通路的激活可導致免疫抑制性腫瘤微環境形成，使腫瘤細胞逃避機體免疫監視和殺傷[1]。PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成員之一，主要在免疫細胞（活化的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、自然殺傷T細胞、單核細胞和樹突狀細胞）中表達[2]。PD-L1是PD-1的主要配體，在很多惡性腫瘤細胞中過表達，其中就包括NSCLC[3-4]，乳腺癌[5]和黑色素瘤[6]等。除腫瘤細胞外，PD-L1還在腫瘤浸潤性樹突狀細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、腫瘤浸潤性巨噬細胞中表達[7,8]。PD-1和PD-L1結合后可抑制CD4+T細胞、CD8+T細胞的增殖和活力，這在正常人表現為減少免疫反應對周圍組織的損傷，避免發生自身免疫性疾病[2,9]，而在腫瘤患者體內則可使腫瘤局部微環境的T細胞免疫殺傷作用降低，從而導致腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長[1]。因此，阻斷PD-1和PD-L1結合在理論上可以恢復腫瘤微環境內T細胞的免疫殺傷作用，從而達到抑制腫瘤的目的。……