病毒化石人內源性反轉錄病毒對于腫瘤診斷治療的意義

姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶

·綜 述·

病毒化石人內源性反轉錄病毒對于腫瘤診斷治療的意義

姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶

人內源性反轉錄病毒(human endogenous retrovirus，HERV)從人類祖先時期就整合入人類基因組，一直被認為是無用的垃圾序列。然而隨著現代科學的發展其與人類進化、發育及一些疾病的進程都有著千絲萬縷的聯系。HERV信使RNA、蛋白質及有缺陷的病毒顆粒都可能與疾病的發生及進程相關。作者以HERV的相關研究熱點之一HERV-K與腫瘤的關系為切入點，全面地對近5年為主的文獻資料進行分析總結，綜述HERV的生物學特性、致病機制、近期實驗的進展及生物信息學對于HERV的探索，深入分析和展現HERV對腫瘤病理分析的重要性和臨床應用的價值，為致病機制復雜腫瘤提供一個新的病理分析方向和診斷治療標準。

人內源性反轉錄病毒；腫瘤

1981年內源性反轉錄病毒的發現開啟了人類對于人內源性反轉錄病毒(human endogenous retrovirus，HERV)認知之路。隨著人類基因組學的發展，各國科學家不斷深入對HERV的研究，其參與了人類的進化，并與人類胚胎期的生長發育及某些癌癥、神經系統疾病、自身免疫疾病等的激發有關。除了對一些基礎原理的探索，近年來研究方向更深入到實踐與應用當中。作者著重從HERV的生物學特性、可能的致癌機制、近年的臨床研究進展及生物信息學的探索拓展入手，通過HERV對癌癥發生、發展的影響和臨床價值進行總結，為未來的科研和診斷治療提供一個思路。

1 HERV的結構和家族

HERV大部分都在人類祖先時期就由生殖細胞整合入人類基因組以種系內部垂直傳播并保存下來。以HERV-K為例，HERV的典型結構是兩端分別有一個長末端重復序列(long terminal repeat，LTR)，中間由4個開放閱讀區(open reading frame，ORF)gag、pro、pol、env組成。LTR是調控序列，幫助HERV嵌入人類基因組并具有增強子、啟動子等調控病毒在真核細胞中的表達。LTR在HERV插入到人類基因組后，根據不同的位置可通過為附近的基因提供新的啟動子或者終止信號而對周圍的基因表達產生影響。由于基因重組造成序列丟失而形成的單個LTR(solo-LTR)在生理病理的調控中也發揮著重要的作用。

隨著科研人員對于HERV認識的推進，從獨立的命名逐步形成一些相對統一的分類命名。最為常見的是根據其轉運RNA“引物結合位點”，也就是以相應轉運RNA引物的氨基酸單個字母符號命名。而在此基礎上，根據其與其他病毒的同源性也可分為γ反轉錄病毒、β反轉錄病毒和泡沫病毒三大類。

目前，國內外研究的熱點主要還是集中在HERV-W、HERV-K、HERV-H和HERV-E少數幾類家族上，主要原因在于這些家族的蛋白產物或轉錄物的異常表達已經在人類生理或疾病狀態下發現并參與調控。特別是HERV-K家族保留了相對較為完整的ORF，從而較多的編碼功能蛋白而被格外地關注。HERV-K分為與小鼠乳腺瘤病毒相似的人內源性病毒(human endogenous mouse mammary tumor virus-like，HML)-1～HML-11，其中HML-2是至今為止發現的最后整合入人類基因的HERV。它可以根據env是否有292 bp的堿基缺失分為Ⅰ類和Ⅱ類；其中，Ⅰ類因為堿基的缺失編碼了Np9蛋白，而Ⅱ類則編碼了Rec蛋白。這2種蛋白都被確認與腫瘤的發生、發展有關。HERV-K的env編碼蛋白包含相對分子質量55×103的表面蛋白(surface protein，SU)和39×103的跨膜蛋白。其中SU是受體結合區，而跨膜蛋白中可能包含一段特殊的免疫抑制序列區域。

2 HERV的調控機制

科學界對于HERV主要作用于腫瘤發展的早期起到激發作用，還是位于腫瘤發展的中期起到推動作用還尚有爭議。但對于HERV及其相關序列的異常激活機制和其對周邊基因調控造成的異常蛋白表達都一致表示關注，可以從幾個層面來分析HERV可能的致癌機制。

2.1 基因的插入、重組和多態性 HERV的移動和插入可能對周圍基因組的編碼有所影響從而激發了某些原癌基因或者抑制了抑癌基因導致腫瘤的發生。有研究表明，HERV插入多效生長因子(pleiotrophin，PTN)基因引入新的啟動子，從而轉錄出僅在絨毛膜癌表達的HERV-PTN信使RNA(messenger RNA，mRNA)，且小鼠實驗中去除HERV-PTN后可以有效抑制絨毛膜癌的增大、擴散和血管生成[1]。GSDML基因與宮頸癌有關，而HERV-H的LTR反向插入GSDML基因可以調控其轉錄活性從而誘發宮頸癌[2]。3′、5′端LTR同源重組丟失全部ORF形成的solo-LTR也是誘發腫瘤機制的重要原因。在霍奇金淋巴病患者的B細胞中可以檢測到低甲基化的HERV solo-LTR，并以此為激活的啟動子而觸發原癌基因集落刺激因子1受體的表達[3]。另一方面，Kahyo等[4]發現了HML-2 solo-LTR(1p13.2)的插入多態性與肺腺癌易感性之間的關聯。

2.2 表觀遺傳學影響 DNA的甲基化可以調控基因的表達眾所周知。在一般生理情況下，很大一部分的HERV序列因為超甲基化而被靜默。有實驗表明，HERV-H的LTR低甲基化造成在結腸癌細胞中HERV-H的高表達[5]。在黑色素瘤細胞中發現CpG富集區的甲基化水平也與HERV-K的轉錄水平有關[6]。在卵巢透明細胞癌患者的臨床試驗中也被證實HERV-K的甲基化水平與患者的病癥程度、治療手段、預后效果相關[7]。而HERV的甲基化水平還可能與年齡呈負相關，年紀越大HERV甲基化水平越易丟失[8]。然而，腫瘤細胞中常出現整體低甲基化現象，從而無法判斷HERV的低甲基化是誘發腫瘤的原因還是腫瘤病理環境下的衍生物推進了腫瘤的進程。這點尚待學者們繼續深入研究。

染色體的結構修飾對于基因表達的影響也是表觀遺傳學中的重要部分。組蛋白乙?；c基因活化以及DNA復制相關。Kr?nung等[9]發現在多種腫瘤細胞中加入組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑可以通過真核核因子Y激活HERVLTR12，從而調控抑癌因子轉化相關蛋白63、腫瘤壞死因子受體超家族成員10B的表達誘導腫瘤細胞走向凋亡。Els?sser等[10]發現，組蛋白變體H3.3在沉默胚胎干細胞的HERV中起重要作用。

RNA的干擾作用表現在調控的微小RNA(microRNA，miRNA)特異性結合靶向的基因位點導致其靜默。MiRNA方面，目前只有Kraus等{11]發現miR-663和miR-638可以上調HERV-K在生殖細胞中的表達。但這種改變不排除miRNA和HERV-K的啟動子共用的甲基化調控步驟有關。有研究者支持LTR通過產生反義RNA來調節基因的表達。Gosenca等[12]在膀胱上皮癌的細胞中發現反義轉錄物HERVEc1，通過上調胞質型磷脂酶A2的表達從而促進腫瘤的發生。

2.3 其他因子的調控 轉錄因子也是調節基因表達的一個因素。Fuchs等[13]發現，轉錄因子sp1和sp3可以結合HERV-K(HML)的LTR中的G富集區從而調控其表達引發細胞的增殖、分化、凋亡等進程的變化。在黑色素瘤細胞中，小眼球相關轉錄因子可以激活HERV-K的高表達[14]。有研究表明，在人星形膠質細胞和神經元細胞中，核因子κB和干擾素調節因子1可以通過與5′端的LTR中的干擾素激活反應元件結合來激活HERV-K，從而提出炎癥的狀態會導致HERV-K的激活而加重HERV相關神經系統疾病的可能性[15]。外源物質的影響也會導致HERV的水平變化。Conti等[16]發現氫醌作為一個重要的苯代謝衍生物在白血病單核細胞系THP-1和造血干細胞中可以上調HERV的表達，并且通過去甲基化藥物的實驗證明這是一種與甲基化水平無關的另一種對于HERV獨立的調控，提示苯物質致癌可能與HERV的表達有關。其他病毒的刺激也是調控HERV表達的因素之一。Bergallo等[17]發現，巨細胞感染也可能激發HERV-K和HERVW的pol基因表達。

3 HERV的腫瘤研究進展

在腫瘤病理研究和臨床診斷治療靶向及疫苗的探尋方面，HERV也有著其重要的意義。2016年8月刊登了一篇較為完整的揭示HERV-K env基因如何參與乳腺癌形成和轉移的文章[18]。有研究通過短發夾RNA env干擾HERV-K env的表達，發現HERV-K基因下調的乳腺癌細胞株增殖減慢、聚集減弱、轉移能力下降、細胞形態改變和細胞生長周期多停滯在S期；HERV基因下調的小鼠腫瘤形成縮小，免疫熒光觀察到腫瘤細胞轉移減弱；并進一步以蛋白質印跡法體外磷酸化蛋白實驗探索分子機制，證明HERVK env可能是通過影響Ras/Raf/MEK/ERK通路的蛋白表達和磷酸化水平來影響細胞的增殖和分化。實驗證明，HERV-K env參與乳腺癌的形成和轉移，并提示通過阻斷或降低HERV-K env的表達可能是治療乳腺癌的一種新的手段；結合新型細胞治療手段的嵌合抗原受體T細胞靶向HERV-K就被證實可以通過負調控Ras從而抑制乳腺癌[19]。通過常見的幾個臨床科研的切入點進行總結和歸納，全面展現HERV對于腫瘤診斷治療的價值和局限性。只有充分掌握其可能的使用范圍和使用效果，才能更好地運用于臨床診斷和治療。

3.1 病毒顆粒和反轉錄活性 大部分的HERV因為長年的突變和重組已經不具備包裝病毒的能力，只能合成部分病毒蛋白或者轉錄出游離的RNA，有些如HERV-K則可以形成一些病毒樣顆粒(virus like particle，VLP)。在黑色素瘤、乳腺癌和畸胎癌細胞系中都發現了VLP的存在。研究發現，在淋巴瘤患者的VLP的滴度很高，以至于在電鏡下血清中也能發現HERV-K(HML-2)的VLP[20]。Dube等[21]在畸胎癌細胞系和患者血漿中發現，具有反轉錄酶及DNA或者RNA的病毒顆粒顯示HERV-K可能曾經具備一種基因的靈活性，即在釋放病毒顆粒的細胞中、形成病毒顆粒時和在病毒顆粒內，HERV-K都可以啟動它的反轉錄活性將RNA轉成DNA，并以不限RNA或DNA的方式侵染宿主細胞。這在某種程度上解釋了為什么HERV可以在人機體內如此廣泛分布，也提示了它的特殊性和轉錄復制的潛力。更進一步的研究發現，HERV-K可以通過這些病毒顆粒短暫地將其基因序列以游離基因的方式傳遞入其他細胞[22]。雖然至今也沒有報道顯示這些HERV可以再次整合入新的宿主細胞基因組，但鑒于其特殊的復制潛力，其攜帶的序列中原癌基因進入新的細胞是否會在某種特定的刺激下被激發從而引發疾病還需要進一步的研究。

3.2 Rec蛋白和Np9蛋白 HERV-K可以編碼出與癌癥相關的Rec蛋白和Np9蛋白。關于這2個蛋白的研究早年的資料較多，主要歸納為:一方面可以和分化因子關聯血清蛋白和睪丸鋅指蛋白結合，從而調控雄激素受體繼而影響如子宮內膜癌、前列腺癌等腫瘤的發生、發展；另一方面，還可以通過與早幼粒細胞白血病鋅指蛋白和與LNX蛋白的結合，從而提高腫瘤的發病率。有研究發現，HERV-K Np9通過調控多個白血病相關細胞通路如c-Myc/β-鏈蛋白/細胞外調節蛋白激酶/蛋白激酶B和Notch 1從而可以調控白血病細胞甚至白血病干/祖細胞的生存和增殖[23]；并進一步發現中草藥雷公藤甲素可以通過抑制Np9蛋白，從而致使急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞凋亡。而烏拉圭的團隊發現在慢性淋巴細胞白血病患者的外周血單核細胞中的Np9也有異常的高表達[24]。當然，Rec蛋白和Np9蛋白也并不是在任何腫瘤的發展進程中都扮演角色。有研究表明，在星形細胞腫瘤的患者組織細胞內及相關的細胞系實驗中都未發現這2種蛋白有明顯差別[25]。另有資料顯示，Rec蛋白和Np9蛋白可能在一些正常的組織細胞中也有所表達，并可能存在一定的作用[26]。表明Rec蛋白和Np9蛋白可能存在復雜的多功能性，在不同組織和細胞背景條件下的不同表現使其具有深入研究的價值。

3.3 HERV的轉錄水平 許多團隊都反復證實了乳腺癌患者血清中HERV-K mRNA的存在。以實時聚合酶鏈反應檢測乳腺癌患者血清中的mRNA表達發現，在未接受治療和不同的治療手段(放療、化療和藥物治療)后的患者血清中的HERVs env表達呈現不同的水平[27]。Wang-Johanning等[28]研究，在早期乳腺癌患者血清中就能明顯檢測到HERV-K (HLM-2)的高表達，并且血清中的mRNA水平與乳腺癌臨床表現的加重(腫瘤的階段推進、是否出現轉移等)呈正相關。在淋巴瘤患者血清中HERV-K (HML-2)的RNA能達到1010copies/mL，而正常水平僅為102copies/mL；并且，治愈患者血液中的HERVK(HML-2)水平恢復正常[20]。Pérot等[29]具體檢測到HERV-K的幾個基因位點，發現HERV的轉錄水平可以穩定地反映結直腸癌的病情進展，并有助于提高臨床檢測結直腸癌的靈敏度和特異性。另有研究表明，與現有的前列腺特異性抗原標志物越年老群體靈敏度越低相比，通過檢測HERV-K的轉錄水平可以實現相對老年群體的前列腺癌早期診斷[30]。這些都提示檢測HERV的轉錄水平有望成為新的腫瘤診斷和預后的標志物，用于輔助臨床對腫瘤病情的診斷和治療。

3.4 組織細胞上的蛋白表達 對182個乳腺組織進行HERV-K env檢測，85%以上的乳腺癌組織中有表達，且50%以上呈高表達，而周邊及健康組織中基本不表達[31]。在腎透明細胞癌細胞表面發現HERV-E env選擇性特異性表達[32]。85%的黑色素細胞瘤患者病變細胞表面發現由HERV-K的一小段env編碼的HERV-K黑素蛋白，靶向HERV-K的嵌合抗原受體T細胞可以實現抑制黑色素瘤[33]。T細胞淋巴瘤患者外周單核細胞中也發現HERV的高表達，提示其在疾病的早期就發生異常[34]。

3.5 HERV抗原特異性免疫 患者血清檢測出的HERV抗體水平也可以幫助一些癌癥的診斷與治療。有研究表明，乳腺癌組與健康組之間血清抗體HERV-K-SUⅠ、HERV-K-SUⅡ和HERV-K gag水平有明顯的差異，并且發現HERV-K可以激發CD8＋T細胞的應答。而Kim等[35]發現，HERV-K-SU抗體的水平也可能與年齡有關，年齡越小抗體的水平越高。猜測其可能與HERV-K具有的免疫抑制活性有關，年齡越小對于HERV的免疫抑制作用的耐受可能更強。也有研究通過檢測不同年齡人群的外周單核細胞中的HERV-H、HERV-W和HERV-K，發現其轉錄活性可能也與年齡有關；由于HERV除了參與疾病機制還有參與人類的生長發育，所以不排除年齡階段對其表達的可能影響，提示作為診斷依據時注意考慮取樣人群的年齡背景因素[36]。另有Rycaj等[37]研究表明，在卵巢癌患者血液中，HERVK抗體水平有明顯升高，且激發了免疫反應、病毒T細胞增殖、γ-干擾素水平升高以及抗原特異性病毒L細胞活性的上升。而HERV可以引發抗原特異性免疫也給Sacha等[38]提供了思路，利用生物信息手段選擇的HERV-K gag、env特定保守片段可以作為制備預防癌癥及人類免疫缺陷病毒的疫苗，其免疫原性和安全性都得到了證實。

針對不同腫瘤HERV表達的類別甚至分型也會有所不同。在霍奇金淋巴瘤患者體內的HERV-K (HML-2)Ⅰ表達很多，而HERV-K(HML-2)Ⅱ卻很少[20]。這有助于定向標志所需診斷或者治療的病變組織，使其成為有效的生物靶點更具有理論依據。目前已研究出針對HERV-K(HML-2)p27-CA的酶聯免疫試劑盒[39]，用于檢測HERV-K的水平從而幫助醫生進行診斷。HERV與腫瘤之間的關系更加的清晰化將有助于找到更多的針對方案來預防或治愈相關腫瘤疾病。

4 生物信息學與HERV的未來

除了縱向加深對已知的HERV序列及相關生理病理狀態的機制了解，橫向擴展新的HERV序列及其相關元件的高通量探索、區域功能性分析和進化體系是生物信息學帶給HERV的新的活力。發現更多功能相關序列有助于進一步加深對HERV本身的理解，也可以更進一步了解其作用原理、與其他蛋白的相互作用甚至對于一些疾病的機制有更多突破性的進展。Pérot等[40]利用微陣列及統計學分析，確認了HERV的LTR和多聚糖苷化與癌癥的關聯。Wang-Johanning等[28]利用生物醫學大數據庫分析批量檢索與HERV相關的功能蛋白并以此為依據找出HERV相關的分子通路。Haase等[41]利用ENCODE RNA-seq數據庫分析HERV基因在不同的細胞系中的表達。Sperber等[42]編輯了JAVA程序Retro Tector用于自動識別反轉錄病毒序列并廣泛使用于尋找HERV及其相關LTR序列。而在此基礎上，Wildschutte等[43]又進一步實現了高通量批量查找新的HERV基因，又為HERV的研究注入了一劑強心劑。

5 展望

HERV作為一個古老的病毒，伴隨著人類進化與發展，一度被認為是沒用的垃圾序列，而今科技的發展讓其展現出更多、更新的研究和應用價值。HERV的調控和生存機制及其對周邊基因編碼的影響對于研究一些疑難疾病的病理提供了新的思路，也為疾病的預防和治療提供新的突破口。由于在多種疾病的患者血清中或細胞上發現了HERV的特異性高表達，為HERV作為某些疾病的病理指標或預后診斷指標的可能性奠定了理論基礎。分子生物學、細胞生物學、生物信息學、臨床醫學等各種交叉學科的多方位協同研究與合作，將為HERV的科研和臨床應用提供更廣闊的天地。

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Significance of virus fossil-human endogenous retrovirus in diagnosis and therapeutic of tumor diseases

YAO Yi，ZHI Liming，LI Wenjuan，WANG Jing
(Translational Medicine Center，the 454th Hospital of PLA，Nanjing Jiangsu 210002，China)

Human endogenous retrovirus(HERV)integrated into the ancient human，and has been regarded as junk DNA.With the development of modern science，there are more and more proof of its human evolution，development and the process of some diseases are inextricably linked. HERV-derived messenger RNA(messenger ribonucleic acid，mRNA)and protein and defective virus particles may be associated with the occurrence and progress of the disease.In this paper，the relationship between HERV-K and the tumor was done the entry point by HERV.Based on the comprehensive analysis of the literatures of recent five years，the biological characteristics，pathogenesis，recent progress and bioinformatics of HERV were reviewed.The importance of HERV for tumor pathological analysis and the value of clinical application were further analyzed.The aim is to provide a new pathologic analysis direction and diagnosis and treatment standard for complex tumor with pathogenic mechanism.

Human endogenous retrovirus(HERV)；Cancer

R373.5；R730

A

]2095-3097(2017)03-0176-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.012

2016-12-08 本文編輯:徐海琴)

210002江蘇南京，解放軍第四五四醫院醫學轉化中心(姚 祎，支黎明，李文娟，王 晶)

王 晶，E-mail:wj6373＠hotmail.com