經導管動脈化療栓塞治療與聯合索拉非尼治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓的療效觀察

王 建，陳衛東，劉興洲，吳永豐

·腫瘤與轉化·

經導管動脈化療栓塞治療與聯合索拉非尼治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓的療效觀察

王 建，陳衛東，劉興洲，吳永豐

目的 觀察經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療與聯合索拉非尼治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓的療效。方法 回顧性分析2010年7月—2013年11月東南大學附屬中大醫院江北院區收治的肝細胞癌合并門靜脈癌栓患者107例，符合入組條件的40例中，21例接受TACE聯合索拉非尼治療(聯合治療組)，19例接受單純TACE治療(TACE組)，觀察患者生存時間及嚴重并發癥發生率。結果 聯合治療組和TACE組的中位生存時間分別為8.4個月和5.7個月(P＜0.001)，疾病無進展生存期分別為7.3個月和4.3個月(P＝0.002)，2組嚴重并發癥發生率分別為19.1%和15.8%(P＝0.559)。結論TACE聯合索拉非尼較單純TACE治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓未增加嚴重并發癥發生率，并可有效延長患者生存時間。

肝細胞癌；門靜脈癌栓；經導管動脈化療栓塞；索拉非尼

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發病率居第5位，病死率居第3位[1]，其中以肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)多見。門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)形成是晚期肝癌的主要標志，發生率高達39.6%～62.8%[2-3]，若不及時有效治療，患者中位生存時間(median survival time，MST)僅為2.7～4.0個月[4-5]。索拉非尼是目前唯一經多中心隨機對照研究證實可以延長此類患者生存期的靶向治療藥物[6-7]；而在臨床實際中，經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是失去外科切除機會的晚期肝癌患者最常見的治療選擇。TACE聯合索拉非尼治療晚期肝癌的相關文獻報道較多，而針對合并PVTT的HCC療效鮮見報道。本研究回顧性分析TACE治療與聯合索拉非尼治療HCC合并PVTT的療效。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 臨床資料 回顧性分析2010年7月—2013年11月東南大學附屬中大醫院江北院區收治的HCC合并PVTT患者107例。

1.1.2 入組標準

1.1.2.1 納入標準 ①18～80周歲；②影像學、實驗室檢查、組織/細胞學活檢證實的HCC合并PVTT；③Child-Pugh評分A或B；④東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態評分0～3分；⑤未接受過其他針對HCC合并PVTT的治療。

1.1.2.2 排除標準 ①曾經接受或同時伴隨有其他針對HCC合并PVTT的治療方式；②肝功能Child-Pugh評分C；③ECOG評分4分；④服用索拉非尼時間不足3個月或因嚴重不良反應中斷治療者；⑤服用索拉非尼期間同時接受其他化療藥物或中醫藥治療的患者。

按照入組標準，HCC合并PVTT患者40例作為研究對象，其中TACE聯合索拉非尼治療21例(聯合治療組)、單純TACE治療19例(TACE組)。2組一般資料年齡、性別、PVTT分型、遠處轉移、肝動脈-門靜脈瘺、ECOG評分、Child-Pugh評分及甲胎蛋白水平差異均無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 2組基線特征

1.2 方法

1.2.1 TACE TACE采用Seldinger穿刺法經皮行股動脈穿刺，將美國Cook公司的5F肝動脈導管置入腫瘤供血動脈，必要時采用美國Cook公司的3F微導管進行超選擇。通常使用超液化碘油(4～20 mL)以及2～3種化療藥物(如鉑類、吡柔比星、羥喜樹堿等)的混懸液進行化療栓塞。化療藥物、碘油劑量根據患者肝功能情況、腫瘤大小、腫瘤血供情況以及是否合并肝動脈-門靜脈瘺決定。后續TACE治療方案依據影像學隨訪，如發現有殘留病灶或新發病灶，在患者肝功能和一般狀況允許下行再次TACE治療。

1.2.2 索拉非尼 索拉非尼(德國拜耳藥業，甲苯磺酸索拉非尼片，每片200 mg)的初始劑量為每次400 mg、2/d，首次服用時間為TACE術后1周左右；患者若再次接受TACE治療，則在手術前1天停服索拉非尼。服用索拉非尼過程中，若患者出現Ⅲ級及Ⅲ級以上不良反應時，則將藥物劑量減半(400 mg/d)；當患者不良反應緩解后逐漸恢復到既定劑量。若患者出現無法耐受的藥物不良反應或本人拒絕繼續服用，則中斷服藥。

1.2.3 隨訪 術后第3天、第1周復查肝腎功能、血常規、凝血功能。每2個月復查CT或MRI平掃＋增強評價肝內腫瘤及PVTT大小、范圍變化情況；彩色多普勒超聲評估門靜脈通暢情況。

1.2.4 療效及不良反應評價標準 ①療效評價，依據實體腫瘤療效評價標準修訂版[8]，分為完全緩解(complete response，CR):腫瘤病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解(partial response，PR):腫瘤病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小≥30%；疾病穩定(stable disease，SD):腫瘤病灶(動脈期增強顯影)減小范圍＜30%或增大范圍＜20%；進展(progression disease，PD):腫瘤病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和增大范圍≥20%或者出現新發病灶。疾病控制率(disease control rate，DCR)＝[(CR＋PR＋SD)/總數]× 100%。②患者總生存時間(overall survival，OS)，患者首次接受TACE＋索拉非尼或TACE治療之日起到患者死亡時間或最后1次隨訪時間；無進展生存時間(progress free survival，PFS)，患者首次接受TACE＋索拉非尼或TACE治療之日起到觀察到疾病進展或者發生因為任何原因的死亡的時間。③患者在治療中出現的相關不良反應的評估和分級參照通用不良事件術語標準4.0版，1～2級為輕微并發癥，3～4級為嚴重并發癥。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0軟件，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，對于計數＜5的變量采用Fisher的精確檢驗；采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的MST以及PFS。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 肝內腫瘤病灶，聯合治療組CR 1例、PR 7例、SD 6例、PD 7例，DCR為66.7%；TACE組CR 0例、PR 4例、SD 5例、PD 10例，DCR為47.4%；2組DCR差異無統計學意義(P＝0.218)。PVTT，聯合治療組CR 2例、PR 3例、SD 9例、PD 7例，DCR為66.7%；TACE組CR 0例、PR 2例、SD 4例、PD 13例，DCR為31.58%；2組DCR差異有統計學意義(P＝0.028)。

2.2 OS 截止到隨訪終點，僅聯合治療組尚有1例存活，其余入組病例均觀察到死亡事件發生。聯合治療組PFS 7.3個月，TACE組PFS 4.3個月，2組差異有統計學意義(P＝0.002，圖1)。聯合治療組MST 8.4個月，TACE組MST 5.7個月，2組差異有統計學意義(P＜0.001，圖2)。

圖1 2組無進展生存曲線

圖2 2組總生存曲線

2.3 并發癥 聯合治療組術后18例(85.7%)發生31例次1～2級并發癥，TACE組術后15例(78.9%)發生16例次1～2級并發癥，所有1～2級并發癥均經保守或對癥處理后緩解。聯合治療組術后4例(19.1%)發生4例次3～4級并發癥，TACE組術后3例(15.8%)發生3例次3～4級并發癥，2組3～4級并發癥發生率差異無統計學意義(P＝0.559，表2)。

表2 患者并發癥發生情況[n(%)]

3 討論

我國是肝癌高發國家，每年肝癌新發病例人數占全球一半左右。由于肝癌本身起病隱匿、癥狀不典型，加上我國目前肝癌早期篩查尚未普及和規范，多數患者就診時已達晚期，而HCC又常合并有PVTT[5]。PVTT可阻斷或減少肝臟血供，加重肝損傷，且易導致肝內轉移。門靜脈高壓可能引起一系列嚴重并發癥，如消化道出血、肝性腦病等，因此此類患者預后極差[4]。

既往認為HCC合并PVTT是TACE的禁忌證，而最近的研究表明，有足夠側支循環的病例，經過TACE治療后并沒有導致急性肝功能衰竭等并發癥發生率的增加；與此同時，TACE治療帶來的生存獲益明顯優于保守治療組，因此TACE對這些患者依然是安全有效的[9-12]。TACE術后可能會誘導血管內皮生長因子水平的高表達，被認為是影響HCC患者TACE術后預后的主要因素[13]。根據巴塞羅那肝癌分期指南的推薦，目前HCC合并PVTT唯一的姑息性治療藥物為索拉非尼。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，既可以通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶信號傳導通路直接抑制腫瘤細胞生長，也可通過抑制血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子而阻斷腫瘤新生血管的形成，從而間接抑制腫瘤生長[14]。多項臨床研究顯示，索拉非尼可延長HCC合并PVTT患者OS[6，15-17]。有文獻報道，通過TACE阻斷腫瘤血供，造成腫瘤細胞壞死，同時應用索拉非尼抑制腫瘤新生血管形成，理論上可取得更好的療效[18]。

Abdel-Rahman和Elsayed[19]對11篇TACE聯合索拉非尼治療不可切除晚期HCC的系統綜述表明，TACE與索拉非尼的聯合治療較單一TACE或索拉非尼療效更顯著。

Zhu等[20]報道TACE聯合索拉非尼后MST和PFS分別為11.0個月和6.0個月。本研究中，聯合治療組MST和PFS分別為8.4個月和5.7個月，可能與本研究中患者基線肝功能及生存狀態較差有關。值得注意的是，本研究肝內病灶，2組在DCR方面差異并無統計學意義(P＞0.05)；但聯合治療組對于PVTT的控制則顯示出明顯優勢，可能與聯用索拉非尼后延緩了癌栓進展有關。服用索拉非尼可以引起一系列藥物相關并發癥，如與TACE聯用，可能增加患者并發癥發生。本研究中，聯合治療組和TACE組絕大多數并發癥均為1～2級，盡管聯合治療組可能增加1～2級并發癥的發生，但這些并發癥均在保守或對癥治療后得到有效控制；而2組3～4級并發癥發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。由此可見，TACE聯合索拉非尼治療HCC合并PVTT也是相對安全的。

TACE聯合索拉非尼對于HCC合并PVTT患者不失為一種安全且有效的治療方法。本研究的不足之處在于回顧性分析、樣本量較小、無法進行影響預后因素的分析等。更確切的循證醫學證據需要大樣本的、前瞻性、隨機、對照研究進一步證實。

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Transcatheter arterial chemoembolization combined with sorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus

WANG Jian，CHEN Weidong，LIU Xingzhou，WU Yongfeng
(Department of General Surgery，Jiangbei Hospital of Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing Jiangsu 210009，China)

Objective To compare the treatment effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with sorafenib and TACE alone in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC)accompanied by portal vein tumor thrombosis(PVTT).Methods From July 2010 to November 2013，21 patients with HCC accompanied by PVTT

TACE plus sorafenib(combined therapy group)and 19 patients received TACE alone(TACE group).The primary endpoint of this study was the overall survival while the second endpoint was the incidence of severe complications.Results The median overall survival in combined therapy group and TACE group were 8.4 and 5.7 months(P＜0.001)and the median progression free survival were 7.3 and 4.3 months(P＝0.002)respectively.The incidence of severe complications was 19.1%in combined therapy group and 15.8%in TACE group(P＝0.559).Conclusion For patients of HCC with PVTT，the treatment strategy of TACE plus sorafenib may provide a better survival than TACE alone，without increasing the incidence of severe complications.

Hepatocellular carcinoma(HCC)；Portal vein tumor thrombosis(PVTT)；Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)；Sorafenib

R735.7

]B

2095-3097(2017)03-0160-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.008

2017-01-22 本文編輯:張在文)

210009江蘇南京，東南大學附屬中大醫院江北院區普外科(王 建，陳衛東，劉興洲，吳永豐)