MiRNA介導(dǎo)乳腺癌順鉑耐藥的相關(guān)機(jī)制進(jìn)展

李興江， 陳秀， 何蘊(yùn)藉， 祝靈平， 唐金海

乳腺癌是女性尤其是年齡<45歲的女性群體中最常見的腫瘤疾病[1]，且是女性死亡的主要原因之一[2]。最新數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)乳腺癌的新發(fā)病例約為170萬/年，死亡人數(shù)約為52萬/年[3]。由于早期檢測方法和治療手段的不斷發(fā)展，近30年來乳腺癌的死亡率明顯下降[4]。但對于失去腫瘤切除機(jī)會的晚期乳腺癌患者，全身化療不失為一種選擇。順鉑作為非特異性細(xì)胞周期藥物和細(xì)胞毒性藥物已廣泛用于治療乳腺癌，它作用于相鄰的N-7位鳥嘌呤，形成1、2位鏈內(nèi)交聯(lián)，或DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)[5-6]。然而，約50%的乳腺癌患者會發(fā)生原發(fā)性耐藥或產(chǎn)生獲得性耐藥[7]。獲得性耐藥是一個多因素的過程，耐藥性的產(chǎn)生在一定程度上減弱了治療效果。miRNA是一類非編碼小RNA，它們通過降解mRNA或抑制mRNA的翻譯能力而負(fù)向調(diào)控靶基因的表達(dá)[8-11]。現(xiàn)從細(xì)胞生存、DNA損傷反應(yīng)、藥物排泄、DNA甲基化、染色質(zhì)修飾及生物合成幾個方面闡述miRNA與乳腺癌對順鉑耐藥性產(chǎn)生之間的作用關(guān)系。

1 miRNA與細(xì)胞生存

Let-7i是一個抑癌miRNA[12-13]，它與乳腺癌細(xì)胞對順鉑的藥物敏感性呈正相關(guān)[14]。Let-7i可以直接作用于多個致癌蛋白如K-ras、H-ras、HMGA2[12，15-19]，并作用多個細(xì)胞周期相關(guān)基因如CDC25A、CDK6、cyclin D1、cyclin D2和 cyclin D3[20-21]。沉默的K-ras可以抑制NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位，促使TPA反應(yīng)元件(TRE)定位在NRF2基因的外顯子1的調(diào)控區(qū)，進(jìn)而抑制NRF2基因的轉(zhuǎn)錄，最終減弱細(xì)胞對順鉑的耐藥性[22-23]。NF-κB的活化逆轉(zhuǎn)參與了細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的調(diào)控[24]。高遷移性蛋白A2(HMGA2)屬于結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子HMGA家族，當(dāng)順鉑引起DNA雙鏈斷裂時，HMGA2可以使細(xì)胞停滯在sub-G1和G2-M期，引起染色體重構(gòu)[25]，改變順鉑藥效。在MCF-7細(xì)胞中[26]，細(xì)胞周期相關(guān)基因cdk2的激活和細(xì)胞分裂進(jìn)入S期的過程需要CDC25A蛋白的過表達(dá)[27-28]。CDC25A是G1特異細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子[29]，能激發(fā)p21脫離細(xì)胞周期蛋白cyclin E-Cdk2復(fù)合物，從而激活cyclin E-Cdk2[30]。cyclin D1蛋白的下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞停滯在G1期。總的來說，Let-7i通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯相關(guān)mRNA的翻譯抑制細(xì)胞增殖，促使細(xì)胞對順鉑敏感[31]。

體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，miR-569可以通過NF-κB信號通路下調(diào)TP53INP1的表達(dá)增加乳腺癌細(xì)胞對順鉑的耐受能力[32-33]。Liang等[34]證實，某些化療藥物可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。miR-200b和miR-200c在MCF-7/CDDP耐藥細(xì)胞中的表達(dá)明顯低于親本MCF-7敏感細(xì)胞，而miR-200b和miR-200c能夠抑制ZEB1/deltaEF1、SIP1/ZEB2。ZEB1和SIP1是抑制E-鈣黏連蛋白和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的轉(zhuǎn)錄因子[35-36]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是公認(rèn)的腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制之一。推測，miR-200b和miR-200c的表達(dá)下調(diào)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移和順鉑耐藥。Schwarzenbach等[37]報道，miR-214可作為鑒別乳腺癌與健康正常對照的診斷分子，也可作為乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物。……