前循環顱內外動脈狹窄與認知功能障礙

邱利君，經屏

認知功能的解剖基礎是大腦皮層的正常結構，任何引起大腦皮層結構和功能異常的因素均可導致認知功能障礙。額葉、頂葉、顳葉、丘腦等這些重要的認知結構有著不同來源的血液供應，這些血管病變可引起不同類型的認知功能障礙。

約50%的卒中發生于前循環頸動脈支配區，其主要病因為動脈粥樣硬化，其中，頸動脈硬化占卒中病因的15%～20%，其他病因如動脈炎、外傷、動脈夾層、放療后纖維化等較少見[1-2]。早在1994年，MADL等[3]研究發現頸動脈重度狹窄與腦電圖事件相關電位P300潛伏期延長、振幅及連線測驗成績下降相關，提示嚴重的頸動脈狹窄可引起認知功能受損。目前，越來越多的研究逐漸證實，前循環顱內外動脈狹窄與認知功能障礙高度相關，現就兩者相關研究進展作一綜述。

1 前循環動脈狹窄引起認知功能障礙機制

1.1 共患病因素 認知功能障礙、缺血性卒中、顱內外動脈狹窄存在一些共患病因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、同型半胱氨酸、吸煙等。歐洲收縮期高血壓研究發現高血壓治療組2年后癡呆的發病率減少55%[4]，在檀香山-亞洲衰老研究（Honolulu-Asia Aging Study，HAAS）中也證明糖尿病可以通過引起腦血管病和神經退行性變導致認知障礙[5]。這些因素相互影響，通過直接或間接機制導致認知功能障礙。

1.2 低灌注 腦血流灌注不足時，局部神經元有氧代謝受抑制，無氧酵解代償性激活，使神經元處于低能量狀態，可引起自由基過量產生、興奮性氨基酸大量釋放、細胞內鈣離子超載等病理生理改變，從而導致蛋白質合成異常、膽堿受體缺失、神經遞質改變及神經元缺失等，最終形成慢性腦缺血，當缺血區累及與認知功能有關的腦區（海馬、額葉、顳葉等）時，臨床上患者就會出現認知功能障礙，在動物模型中已經證實這種機制的可能性[6]。

頸動脈重度狹窄或者閉塞可以造成遠端動脈內壓力降低、血流速度減慢，當血流量降低至正常值（50 ml/100 g/min）以下時，可引起顱內灌注不足，從而導致認知功能的下降。需要注意的是，動脈狹窄的程度與血流速度并不呈正比，這是因為腦組織對灌注壓的變化有自動調節機制，當灌注壓下降時，通過小動脈的擴張，可一定程度上維持正常的腦血流量。此外，顱內外存在著復雜的代償機制，隨著灌注壓進一步下降，超出其代償能力時，才導致腦血流量的急劇下降。輕中度狹窄或者重度狹窄卻伴有良好側支循環的患者，遠端的血液流速可以下降不明顯，甚至病變側大腦中動脈血流速度和搏動指數可以表現正常。因此動脈狹窄致低灌注機制常見于重度狹窄且顱內外代償不充分的患者。部分研究提示低灌注可能是無癥狀性顱內外動脈狹窄引起認知功能障礙的主要機制。SILVESTRINI等[7]使用經顱多普勒通過屏氣指數（breath-holding index，BHI）評價無癥狀性頸動脈狹窄腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）。CVR是指腦血管在影響血管運動因素的作用下發生舒張和收縮的能力。通過檢測CVR，可以評價腦血流動力學的改變，反映側支循環狀態及腦血管調整能力。該研究發現CVR下降與認知能力受損相關。WONG等[8]研究發現，大腦中動脈狹窄患者血管狹窄程度與交界區梗死的發生頻率成正比，說明低灌注在大腦中動脈交界區梗死中起重要作用，并且低灌注可以引起栓子清除率下降，導致供血區栓塞事件發生率增加。

1.3 腦梗死與白質病變 腦血管疾病是導致癡呆原因之一，據統計，約64%的腦血管疾病患者存在不同程度的認知障礙，其1/3會發展為癡呆[9]。動脈狹窄是缺血性卒中的獨立危險因素之一，可以通過多種機制導致缺血性卒中，包括：①動脈粥樣硬化部位血栓形成引起的動脈-動脈栓塞；②腦動脈重度狹窄或閉塞引起腦灌注降低，導致局部血栓形成或栓塞形成；③斑塊破裂導致顱內外動脈的急性血栓性閉塞；④動脈壁結構破壞導致夾層或內膜下血腫而致血管重度狹窄或閉塞。北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）研究顯示，對于癥狀性頸動脈狹窄，狹窄程度70%～79%，第一年卒中風險11%；狹窄程度≥90%，第一年卒中風險35%；狹窄程度70%～99%，2年卒中風險為26%；無癥狀性頸動脈狹窄患者卒中風險也高于對照組[10-11]。MARZEWSKI等[12]的研究發現，在平均隨訪3.9年內，頸內動脈顱內段狹窄患者的腦缺血事件率為27.3%，其中卒中發生率為15.2%，短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）發生率為12.1%。該研究還認為顱內動脈狹窄預示了廣泛的腦血管和全身系統的動脈粥樣硬化病變，有更高的卒中甚至死亡的危險性。當腦梗死直接累及影響認知功能的腦功能區（海馬、額葉、顳葉等），即刻可以出現認知功能受損。此外，還有研究表明，內囊前肢和膝部梗死也可以導致認知功能障礙的發生，可能是由于這些部位的梗死破壞了前額、額葉眶面、背外側或前扣帶環路，因而對前額區皮層和基底節區或丘腦間的聯系產生影響[13]。動脈粥樣斑塊多數為易損性，易導致腦小血管栓塞，引起無癥狀性腔隙性腦梗死和白質病變，這些病變均也被證實與認知能力下降相關[14]。

2 前循環動脈硬化相關認知障礙臨床表現

前循環顱內外動脈硬化可導致認知障礙或癡呆，癡呆類型可能是血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）或兩者同時存在。在社區動脈粥樣硬化風險研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）中[15]，34.5%患者存在輕度認知功能障礙，4.8%存在癡呆，患者認知功能的表現與受累部位、病灶大小及起病速度等密切相關。將卒中部位與各個認知領域進行相關分析發現：①額葉損害主要造成視空間與執行功能、記憶、注意和定向能力的損害；②顳葉損害主要造成語言能力（復述與流暢性）、記憶和執行功能障礙；③頂葉損害主要造成命名、抽象、注意能力的損害；④丘腦損害主要造成記憶和語言能力（復述與流暢性）的損害；⑤基底節區損害導致多方面的認知功能改變，其中記憶、語言能力和執行功能損害相對明顯[16]。因此，前循環動脈硬化受累區域不同，其對認知功能影響也有所區別。例如大腦中動脈作為顱內動脈中最重要的一支供血動脈，主要對大腦半球背外側面的額顳頂葉、島葉皮質和豆狀核、尾狀核、內囊膝部等基底節區大部分區域進行血液供應。研究表明，大腦中動脈阻塞會損傷神經遞質和大腦皮層下環路（cerebral subcortical loop）[17]。運用功能磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究發現，大腦中動脈閉塞后引起繼發性海馬損害可加速認知功能的損害[18]。因此，大腦中動脈閉塞引起的腦梗死患者更容易出現認知功能障礙。劉帥等[19]研究發現，即使在輕度大腦中動脈狹窄患者中，與對照組相比較，蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）總分、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向力顯著下降。與右側大腦中動脈狹窄比較，雙側和左側狹窄患者語言能力評分顯著降低（P＜0.01）；與左側狹窄比較，雙側和右側狹窄患者抽象能力評分顯著降低（P＜0.01）。

前循環顱內外動脈狹窄可分為癥狀性動脈狹窄及無癥狀性動脈狹窄，其與認知功能障礙的相關性研究一直為關注熱點。由于樣本例數、認知功能評價方法及納入標準不同，不同研究的結果亦有一定差異，但多數研究仍表明，無論是癥狀性還是無癥狀性顱內外頸動脈狹窄均與認知功能障礙有一定相關性。KIM等[20]對重度頸動脈狹窄的患者進行認知功能評估，結果表明，所有頸動脈狹窄患者均有明顯的認知功能受損，最常見的是前額葉執行功能受損。其中癥狀性頸動脈狹窄組的平均記憶評分顯著低于無癥狀性頸動脈狹窄組。此外，狹窄程度對認知功能改變也存在影響，LANDGRAFF等[21]對79例無癥狀性頸動脈狹窄患者隨訪發現，運用神經心理狀態評定量表（the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）評價頸動脈閉塞患者的視空間、注意力、語言、延遲記憶功能均下降，中度頸動脈狹窄患者神經心理評價廣泛受損，而重度頸動脈狹窄患者除言語功能以外認知功能均受損。國內相關研究結果顯示，與對照組相比，頸動脈狹窄的患者認知功能受損，如輕度狹窄者順背測試、詞匯測試、數字符號測試得分降低；中度狹窄者順背測試、數字符號測試得分降低，連線測試B得分升高；重度狹窄者認知功能各指標均有改變。提示輕度狹窄者的記憶力、語言能力、視覺-空間能力受損；中度狹窄者的記憶力、視覺-空間能力、執行能力及注意力受損；重度狹窄者的所有認知功能均受損[22]。此外，研究顯示雙側或單側頸動脈狹窄均可增加認知功能減退風險，并且左側頸動脈狹窄者以語言分類和情景記憶方面的認知功能下降為主，而右側頸動脈狹窄則與視空間能力下降相關，這可能與單側頸動脈血流主要供應同側大腦半球有關[23]。

3 前循環動脈狹窄治療

前循環動脈狹窄的治療方法主要有藥物治療和血運重建治療。藥物治療被認為是治療前循環動脈硬化的標準方法，而血運重建治療因為材料和技術的進步，圍手術期并發癥發生率下降，其重要性也在逐漸得到認可。

3.1 藥物治療 顱內外動脈狹窄的藥物治療主要包括抗血小板聚集、控制血壓、血糖及血脂等。他汀類是治療高脂血癥的藥物，曾有一些回顧性或橫斷面研究發現其能降低認知功能障礙發病率，但一些大型研究和臨床薈萃分析顯示，普伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物均不能有效改善癡呆和認知功能障礙，也不能降低AD發病風險[24-26]。阿司匹林對VaD的療效也尚存爭議。早期小樣本試驗提示阿司匹林可改善VaD認知功能（Ⅲ級證據），但薈萃分析結果則顯示，阿司匹林對VaD無效[27-28]。但仍應指出的是，雖然現有臨床研究未顯示治療血管危險因素藥物對改善血管性認知功能損害的效果，但是有效地控制各種血管性危險因素（抗高血壓、抗血小板聚集、控制糖尿病及調血脂等）仍是藥物治療中的一項重要措施。

膽堿酷酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等對改善AD或VaD患者認知功能、日常生活能力均有一定效果，可以應用于輕中度癡呆[29]，其中以多奈哌齊循證醫學證據最為充足。

N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-DAspartic acid，NMDA）受體拮抗劑美金剛是一個對中、重度AD療效確切的藥物，可有效改善患者的認知功能和日常生活能力，也可改善輕中度VaD患者的認知功能障礙[30]。美金剛有較好的耐受性，在部分研究的亞組分析研究中[31]，其改善認知功能的優點在小血管疾病患者亞群中更為突出。

其他藥物：尼麥角林、尼莫地平、麥角堿類等擴血管藥物，腦代謝增強劑等目前尚缺少足夠的改善認知功能障礙的循證醫學證據，其對癡呆防治作用仍是一個尚待探討的問題[32-33]。有研究提示尼莫地平可能對預防皮質下型VaD心血管事件發生有一定益處（Ⅱ級證據）[34]。此外，基于4項雙盲隨機對照試驗的系統回顧提示，己酮可可堿有改善認知功能的趨勢（Ⅰ級證據）[35]。

3.2 顱外段頸動脈內膜剝脫術與血管內介入治療對認知功能的影響 2016年《新英格蘭醫學雜志》發表了頸動脈內膜剝脫術與支架置入術對比試驗（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）10年隨訪結果。CREST是目前為止關于頸動脈支架成形術（carotid arter stenting，CAS）與外科手術頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）預防卒中的研究中隨訪時間最長的隨機對照試驗，在10年隨訪中主要復合終點事件（圍手術期卒中、心肌梗死、死亡事件或同側卒中）在兩組間仍無顯著差異[36]。無癥狀頸動脈（Asymptomatic Carotid Trial，ACT）Ⅰ試驗5年隨訪結果于2016年3月也同時發表在《新英格蘭醫學雜志》上，目的在于探討無癥狀性頸動脈嚴重狹窄選擇內膜剝脫和支架聯合血栓保護裝置的優劣，彌補了CREST研究不足[37]，研究發現支架組主要復合終點支架組不次于內膜剝脫組。雖然這兩項重要研究均證實對于頸動脈狹窄，CAS不劣于CEA，但這兩項研究中均未將認知功能改變作為終點事件，而且目前絕大多數關于頸動脈血運重建術大樣本隨機對照研究也均未將認知功能改變作為評價標準，這可能與認知功能評價體系過于復雜相關。認知與文化、教育等多種因素相關（尤其在語言功能的評價方面），缺乏通用的評價標準，這使得在大樣本、多中心的臨床研究中實施較為困難。

ORTEGA等[38]研究發現，對于頸動脈重度狹窄的高齡患者，在近端保護裝置下行CAS，術后1 d大部分患者會出現不同程度認知功能下降，其中以記憶力（72.0%）、信息處理速度（62.5%）、視空間功能（56.0%）、執行功能（56.0%）等下降較為常見，而對言語功能（12.0%）影響較少；但術后6個月再次評價可觀察到所有患者大腦認知評分（global cognitive score，GCS）明顯提高，尤其是信息處理速度提升最為明顯。在一項關于CAS對頸動脈狹窄患者對認知功能影響的薈萃分析中也有類似的結果，CAS可能與大腦認知、記憶和注意力/精神運動速度的改善有關，但對執行功能、語言能力方面沒有積極的影響[39]。在CEA對頸動脈狹窄認知功能影響的相關研究中也有類似結果，TAKAIWA等[40-41]研究顯示，CEA術后1周認知功能短暫受損，而3個月至1年后認知功能改善。此外，術后認知功能的改善可能與受試者的選擇、認知評估的時機和內容以及手術影響因素等相關。CEA與認知評估的間隔時間越長，認知功能發生改善的可能性越大。但值得注意的是部分研究中，頸動脈血運重建術后（CEA或者CAS）患者認知功能無明顯變化甚至出現惡化，這種認知功能的下降可能與術后過度灌注、麻醉、栓塞事件等因素相關[42]。在部分研究中比較了CEA和CAS術后認知功能的不同，研究結果也有所不同。大部分研究中兩者術后認知功能變化無顯著差異[43]，但在ALTINBAS等[44]的研究中比較了癥狀性頸動脈狹窄CEA/CAS術后認知功能，在術后6個月隨訪中，CAS術后認知功能顯著下降，而CEA下降不明顯。LAL等[45]研究中發現CEA與CAS術后半球認知評分無顯著差異，但與CAS相比，CEA術后記憶能力降低，而CAS組患者表現出精神運動速度降低。

頸動脈血運重建術對顱內灌注的影響可能在術后認知功能的長期改善中起主要作用。WANG等[46]運用灌注加權像（perfusionweighted imaging，PWI）評價CEA對腦灌注的影響，發現手術前后達峰時間（time to peak，TTP）與術后MoCA量表評分有良好的線性關系，術后TTP下降越明顯，術后MoCA評分改善越顯著，但糖尿病患者這種獲益明顯減少。這提示對于部分患者，術前評估[PWI或計算機斷層掃描灌注成像（computed tomographyperfusion，CTP）]可以篩選更需要積極干預的患者。部分研究提示年齡可能是影響頸動脈血運重建術后認知功能改變的因素之一，WASSER等[47]研究中指出，對于＜68歲患者，頸動脈重建術后認知功能改變不明顯，而對于＞68歲患者，無論CEA或者CAS術后都會出現認知功能的下降，提示對于高齡患者，頸動脈血運重建術后認知功能獲益不明顯。不同的是CEA術后這種改變是持續性的，而CAS術后認知功能下降是短期的，研究者認為CEA這種術后持續的認知功能下降可能與術中短暫的缺血、全身麻醉等因素相關。BARACCHINI等[48]研究發現，高齡癥狀性頸動脈狹窄患者相對于對照組，術前認知功能下降，行CEA術后認知功能有所改善，而無癥狀性頸動脈狹窄患者行CEA后認知改善不明顯。也有研究指出，頸動脈狹窄有無癥狀對術后認知功能改變并無影響[49]。多項研究證實，CEA對認知功能的影響與手術干預左右側無明顯相關性[50]。CAS相關研究中也有類似結論[51]，但ISHIHARA等[52]研究發現右側CAS術后執行功能有所改善，而左側CAS術后以言語功能改善為主。

雖然從理論上來說頸動脈血運重建術可以改善灌注，對改善認知功能有所幫助，但不同研究的差異很大，造成這種差異的原因可能有：①無論是CEA或CAS，術中及術后均有栓塞事件發生，這類栓塞事件同時也是頸動脈血運重建術后出現認知功能下降的主要原因，但不同研究中栓塞事件發生率不同（尤其是CAS），這與術者經驗、器材選擇、手術時間、手術方式選擇等相關。與CEA相比較，CAS術后栓塞事件發生率更高，SCHNAUDIGEL等[53]薈萃分析中發現，CAS組術后彌散加權像（diffusionweighted imaging，DWI）中新發病灶約是CEA組的3倍（37%vs10%，P＜0.01）；CAS術中器械材料的不同也導致栓塞事件發生率不同，與未采用保護裝置組比較，CAS使用保護裝置術后DWI新發病灶也顯著減少（33%vs45%，P＜0.01），采用閉環支架新發病灶較少（31%vs51%，P＜0.01）；同時在CEA中，CEA術中選擇性采用轉流者，術后同側新發病灶發生率顯著低于強制采用轉流術者（6%vs16%，P＜0.01）。目前關于術后栓塞事件與遠期認知功能下降有無相關性還存在爭議，但多項研究證實CAS/CEA可引起術后短暫的認知功能減退[54-55]。WASSER等[55]研究發現，與術后無病灶組相比，CAS/CEA新發病灶組在術后72 h認知功能評定中表現為執行功能下降，但3個月后兩組認知功能無顯著差異。因而不同研究隨訪時間不同可造成結果的差異性。②入選患者基線（年齡、性別、有無癥狀等）以及樣本量不同。目前關于頸動脈血運重建術對認知功能影響的研究多為小樣本研究，患者入選標準也不盡相同，并且部分研究缺乏對照組，使研究結果有所偏倚。③評價標準不一致。關于認知功能的評價缺乏統一標準，常用評價量表有簡易精神狀態量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、MoCA、韋氏成人智力量表等。不同研究采用的評價體系不一致使得研究結果難以相互比較，而且即使是同一研究，不同量表的評價結果也不盡相同，如LANDGRAFF等[21]研究中采用身體機能測試量表（the physical performance test，PPT）評估時發現頸動脈狹窄越重，執行能力評分下降越明顯，但采用工具性日常生活活動能力（the Lawton instrumental activities of daily living，IADL）量表評價執行功能時，各組之間無顯著差異。這可能與每種認知功能評價量表的側重點、敏感性、特異性不同相關。評估頸動脈血運重建術對認知功能的影響仍需要大樣本的隨機對照研究。

3.3 顱內動脈狹窄介入治療和顱外顱內動脈搭橋術對認知功能的影響 多項研究證實顱內動脈狹窄存在種族差異，亞洲人、黑人和西班牙裔人群中較為多見，約占亞洲人缺血性卒中病因構成比的33%～51%[56-57]。即使規范藥物治療，仍有相當一部分患者再次發生腦缺血事件。華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄（Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究結果顯示，在嚴格抗血小板聚集藥物或抗凝藥物治療的情況下，基底動脈及椎動脈顱內段狹窄血管供血區的年卒中率分別為10.7%和7.8%[58]。對于這部分高危人群，如何選擇治療方案仍是目前缺血性腦血管病研究的熱點之一。

相對于頸動脈顱外段，顱內動脈狹窄的血運重建治療爭議更大。顱內支架置入術與積極藥物干預治療顱內動脈狹窄試驗（Stenting and Aggressive Medical Management for the Prevention of Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）是首項在高危顱內動脈狹窄患者中比較強化內科治療與強化內科治療+介入治療對復發卒中預防效果的前瞻性多中心隨機對照試驗，結果提示強化內科治療顯著優于顱內動脈支架置入術，因中期分析提示兩組差異顯著，該研究被提前終止，但該研究的設計一直備受爭議[59]。國內由首都醫科大學附屬北京天壇醫院繆中榮教授牽頭，全國多家研究中心共同參與的中國顱內動脈狹窄血管內治療研究中期結果發布為第一屆中國卒中學會神經介入分會2015大會的一大亮點。與SAMMPRIS研究不同，中國研究納入標準更為嚴格和合理，首先研究將目標人群限定為側支循環不良、藥物治療無效的患者，剔除病變長度≥15mm等不適合進行支架治療的復雜病變，患者從最后一次發病至支架治療的時間平均為21 d（SAMMPRIS研究中僅為7 d），此外由手術經驗更為豐富的中心根據病變特點等因素選擇合適的支架。中國研究結果顯示，30 d內的卒中、TIA和死亡發生率僅為4.3%（13/300例），遠低于SAMMPRIS研究[60]。這說明嚴格篩選下部分顱內動脈狹窄患者仍可能從介入治療中獲益。對于部分不適合介入治療的顱內動脈狹窄患者，如煙霧病、顱內動脈閉塞等，顱外顱內動脈搭橋術也是可能的選擇之一，但顱外顱內動脈搭橋術對缺血性腦血管病患者是否有優勢，至今未獲得明確循證醫學證據[61]。雖然經過反復探索總結，血管吻合技術逐漸提高，但是血管高通暢率及手術并發癥下降并未帶來更多優勢提供直接證據。目前僅有研究提示對于特定的伴血流動力學改變患者，顱內外動脈搭橋術結合最佳藥物治療有一定意義。

與顱外段頸動脈血運重建治療相似，顱內段動脈狹窄血運重建的多數研究中并未將認知功能作為終點事件，部分小樣本研究中提示血運重建治療通過改善顱內灌注對認知功能可能有積極的影響。ISHIKAWA等[62]研究發現，對于存在血流動力學障礙的顱內動脈閉塞患者行顳淺動脈-大腦中動脈吻合術，術后7個月日本版神經行為認知狀態檢查（the Japanese version of the neurobehavioral cognitive status examination，COGNISTAT）明顯改善。國內陳康寧等[63]對52例癥狀性顱內動脈狹窄患者進行了顱內動脈支架成形術，在治療后隨訪的1、3及6個月中發現MMSE評分顯著提高而P300顯著縮短，而且隨著隨訪時間的延長，P300及MMSE評分變化越明顯，提示血管內支架成形術能有效緩解顱內動脈狹窄并能改善短期認知功能，但其長期效果有待進一步臨床觀察。

綜上所述，前循環顱內外動脈狹窄可以通過多種機制導致認知功能障礙，藥物治療和血運重建術均有可能改善和預防認知功能障礙，但目前仍需篩取更大的樣本量，統一神經心理學評價標準，對前循環顱內外動脈狹窄與認知功能的相關性進行更全面、系統、深入的研究。明確前循環顱內外動脈狹窄對認知功能的影響，進行早期干預，從而延緩或阻止認知功能障礙的發生。

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