復(fù)元化纖湯治療肝纖維化90例臨床觀察

黃梅花 施 斌 通訊作者：崔向清

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，十堰 442000 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)

復(fù)元化纖湯治療肝纖維化90例臨床觀察

黃梅花1施 斌 通訊作者：崔向清2

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，十堰 442000 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)

復(fù)元化纖湯；肝纖維化；臨床觀察

肝纖維化是肝細(xì)胞受到炎癥刺激及發(fā)生壞死時(shí)，肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的慢性、漸進(jìn)性的病理過(guò)程，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間環(huán)節(jié)。有資料表明，目前肝硬化患者已占我國(guó)內(nèi)科總住院人數(shù)的4.3%～14.2%[1]。肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝炎肝硬化的必經(jīng)階段，能否早期診斷肝纖維化，是控制肝炎肝硬化的關(guān)鍵。肝活檢可以比較客觀地反映肝纖維化的進(jìn)展，但具有一定局限性。

研究表明血清肝纖維化指標(biāo)對(duì)肝纖維化尤其是肝纖維化的早期診斷有較為肯定的臨床應(yīng)用價(jià)值。血清IV-C、LN、HA、PCⅢ水平與肝纖維化程度、肝內(nèi)炎癥程度呈不同程度的相關(guān)性，PCⅢ、IV-C在慢性肝炎輕、中、重度組及肝硬化組逐漸升高，與纖維化程度呈正相關(guān)，是反映肝纖維化的較可靠指標(biāo)。LN是肝細(xì)胞外基質(zhì)的非膠原糖蛋白，在肝纖維化時(shí)大量沉積于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙，降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性使其毛細(xì)血管化，其血中的含量與肝纖維化程度呈正相關(guān)。其中HA水平升高最具意義，特異性可達(dá)90%以上，靈敏性約85%，明顯高于IV-C和LN，如四者聯(lián)合檢測(cè)可將靈敏性提高到95%，特異性為87.8%，因此，血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在肝纖維化的診斷中具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)HA、LN、IV-C及PCⅢ并與其病理分期進(jìn)行對(duì)比分析，以探討該四項(xiàng)指標(biāo)對(duì)肝纖維化的早期診斷價(jià)值。了解該法在抗慢性乙肝肝纖維化治療中的作用和地位，并初步探討其機(jī)制，為臨床使用該法并注重該法的全程使用提供更可靠的依據(jù)。

肝纖維化的病理機(jī)制關(guān)鍵為濕熱疫毒殘留難盡，正氣虛弱是內(nèi)因，瘀血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)。健脾益氣、活血化瘀、清熱利濕成為本病的常用治法。復(fù)元化纖湯是我科經(jīng)驗(yàn)方，具有益氣活血、清化濕熱、化痰散結(jié)的功效。臨床上通過(guò)檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)證實(shí)了治療肝纖維化加用復(fù)元化纖湯療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。本方參照現(xiàn)代藥理研究，精選藥物，選用黃芪、童參、三七、丹參、當(dāng)歸、白芍、柴胡、水蛭、三棱、莪術(shù)、枳殼、橘絡(luò)、炙甘草組方，為中醫(yī)藥防治肝纖維化提供了臨床有效的治療藥物，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療本病中的作用，本方按中醫(yī)理論組方，為純中藥配伍，符合中醫(yī)臨床治療理論，經(jīng)多年應(yīng)用安全有效，不違反相關(guān)衛(wèi)生主管部門(mén)規(guī)定。

一般資料

選擇2015年1月—2016年6月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院中醫(yī)科門(mén)診及住院患者90例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各45例。治療組男24例，女21例，平均年齡(37.6±13.6)歲，平均病程(3.94±1.92)年。對(duì)照組男23例，女22例，平均年齡(37.4±13.1)歲，平均病程(3.92±1.87)年，兩組肝功能Child-Pugh分級(jí)均屬A級(jí)，兩組病例在性別、年齡、病程及病情方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，均具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2000年9月西安中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)》有關(guān)慢性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)，且肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)(HA、PCⅢ、LN、IV-C)4項(xiàng)均高于正常者；年齡在l8～65歲者，男女不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重型肝炎、肝昏迷前期，肝硬化失代償期合并消化道出血、腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者以及肝癌患者；②合并心腦血管、肺、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或腫瘤及精神異常患者；③年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠婦女，近期使用過(guò)抗焦慮、抗抑郁藥物患者，過(guò)敏體質(zhì)者；④凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效，資料不全等影響療效判斷者；⑤西藥抗病毒治療或停用未到半年以上者或同時(shí)應(yīng)用其他同類(lèi)藥。

治療方法

在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服復(fù)元化纖湯250 mL，每天2次。兩組均選擇干擾素、維生素B、維生素C、肌苷及輔酶Q10等藥物口服或靜脈滴注輔助治療，療程均為3個(gè)月。

觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)主癥、肝脾回縮、肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)。檢測(cè)方法：肝功能與肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)治療前后各檢查1次(血漿標(biāo)本及加樣步驟均參照試劑盒說(shuō)明)。另外治療結(jié)束后第3個(gè)月和第6個(gè)月各檢查肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)一次。①肝功能觀察于治療前、后分別取兩組患者血液樣本，用自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清ALT、AST、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白球比值(A/G)指標(biāo)。②肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)觀察于治療前、后分別取兩組患者血液樣本，采用放射免疫法檢測(cè)肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，包括血清HA、LN、PCⅢ、IV-C。③B超檢查及不良反應(yīng)，B超檢查肝、脾。治療前后一般體格檢查，血、尿、糞常規(guī)檢查，腎功能、心電圖各檢查1次。

治療結(jié)果

療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)定。基本治愈：自覺(jué)癥狀消失；肝脾腫大縮小或穩(wěn)定不變，無(wú)叩擊痛；肝功能檢查正常，或原值下降70%以上，并持續(xù)6個(gè)月者；肝纖維化指標(biāo)1項(xiàng)以上正常(參考指標(biāo))。有效：主要癥狀消失，或基本消失；肝脾腫大穩(wěn)定不變，且無(wú)明顯壓痛及叩擊痛；肝功能檢查正常，或原值下降50%以上，并持續(xù)3個(gè)月者；肝纖維化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)(參考指標(biāo))。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.兩組臨床療效比較見(jiàn)表1。兩組總有效率比較，差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)，治療組和對(duì)照組的基本治愈率均較對(duì)照組明顯增加，差異有顯著性意義(P<0.05)。

表1 對(duì)照組與治療組患者臨床療效比較(例)

2.肝功能指標(biāo)：兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較，治療后，與對(duì)照組比較，治療組AST、ALT下降顯著，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。GGT顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；A/G顯著增加(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與治療組患者治療前后血清AST、ALT、GGT、A/G比較

3.血清肝纖維化指標(biāo)：兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較，治療組治療前后比較，治療后HA、PCⅢ、LN較治療前極顯著降低(P<0.01)，IV-C顯著降低(P<0.05)，治療后，治療組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與治療組患者治療前后血清HA、PCⅢ、IV-C和LN含量比較

4.B超檢查：治療組治療前后肝、脾B超各項(xiàng)指標(biāo)比較，治療組治療前后右肝斜徑、門(mén)靜脈直徑、脾臟指數(shù)均下降(P<0.05)，對(duì)照組治療前后亦顯著下降(P<0.05)。但治療后，治療組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與治療組患者治療前后B超影像學(xué)檢查比較±s)

本研究結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組比較，治療組顯著提高臨床療效(P<0.01)，提示復(fù)元化纖湯能顯著改善臨床癥狀。與對(duì)照組比較，治療組可極顯著降低AST(P<0.01)、ALT(P<0.01)，顯著降低GGT(P<0.01)，能顯著提高血清白/球蛋白比值(P<0.05)。說(shuō)明復(fù)元化纖湯能顯著改善肝功能，具有明顯的保肝護(hù)肝作用。B超檢查顯示，治療組治療前后右肝斜徑、門(mén)靜脈直徑、脾臟指數(shù)均下降(P<0.05)，對(duì)照組治療前后亦顯著下降(P<0.05)。對(duì)纖維化指標(biāo)的作用顯示，治療組治療前后比較，治療后HA、PCⅢ、LN較治療前極顯著降低(P<0.01)，IV-C顯著降低(P<0.05)，治療后，治療組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示復(fù)元化纖湯有顯著降低肝纖維化指標(biāo)的作用，從而具有明顯的抗纖維化作用。

討論

我國(guó)是乙型肝炎病毒感染大國(guó)，肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展至肝硬化、肝癌，最終肝衰竭的共同病理基礎(chǔ)和必經(jīng)階段[3～5]。因此，肝纖維化的預(yù)防、診斷和治療，甚至逆轉(zhuǎn)，就成為阻斷這一惡性發(fā)展鏈的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，隨著對(duì)肝纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，使肝纖維化的防治、逆轉(zhuǎn)成為可能。國(guó)內(nèi)外學(xué)者也從病因角度予以抗肝纖維化純西藥治療，取得了一定的效果，但患者往往因藥物價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)較大而無(wú)法堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，且遠(yuǎn)期療效不盡人意[6]。而中醫(yī)藥因其對(duì)于肝纖維化療效較好且毒副作用低，已引起國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。肝纖維化及早期肝硬化診斷對(duì)慢性肝病的治療及預(yù)后具有重要意義。肝纖維化的診斷目前仍以肝組織病理學(xué)檢查為標(biāo)準(zhǔn)，但肝活檢術(shù)是一項(xiàng)創(chuàng)傷性檢查，存在取材誤差及只能對(duì)肝纖維化進(jìn)行大致的靜態(tài)評(píng)估等缺點(diǎn)。大量臨床研究表明：血清IV-C、LN、HA水平的變化與肝纖維化程度、肝內(nèi)炎癥及壞死程度呈不同程度的相關(guān)性，對(duì)肝纖維化及肝硬化的非創(chuàng)傷性診斷有重要意義。

中醫(yī)將肝纖維化歸入“脅痛”“鼓脹”“癥瘕”“積聚”等范疇。文獻(xiàn)報(bào)道肝纖維化的治療原則是活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。本病形成多是脾胃內(nèi)傷，濕濁邪毒外侵，肝失疏泄，氣血瘀阻，逐漸形成毒痰瘀互結(jié)于肝絡(luò)，從而形成瘕積、痞塊，遂成此病。肝纖維化的病機(jī)特征是氣、血、津液運(yùn)化失于常度，濕、毒、痰、瘀的滯留；其病機(jī)關(guān)鍵是痰瘀郁結(jié)，病損以肝為主，與脾腎密切相關(guān)。正氣虛弱是內(nèi)因，瘀血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)。健脾益氣、活血化瘀、清熱利濕成為本病的常用治法。

方中柴胡能條達(dá)肝氣，疏肝解郁；赤芍善走血分，能清肝火，除血分郁熱，有清熱涼血、散瘀止痛之功；丹參活血化瘀，性善補(bǔ)血、散血，具有散血不耗血，補(bǔ)而不滯之優(yōu)點(diǎn)；水蛭、三棱、莪術(shù)主消散；丹參味苦性微寒，具有活血祛瘀、涼血養(yǎng)血安神之功效，常用于治療多種瘀血或血行不暢的病證，在方中能活血化瘀；三七祛瘀之力較強(qiáng)，可散血中之滯，理血中之壅，能療一切血脈瘀滯之癥；當(dāng)歸能活血補(bǔ)血，與三七相伍具有祛瘀通閉而不傷血、養(yǎng)血補(bǔ)虛而不礙瘀之功。全方共奏補(bǔ)氣健脾、疏肝理氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證復(fù)元化纖湯治療該病的療效價(jià)值，為中醫(yī)藥防治肝纖維化提供有效的治療藥物，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療本病中的作用，研究其治療肝纖維化的作用及其特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床合理用藥，為深入開(kāi)發(fā)新藥奠定基礎(chǔ)。

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2016-06-30)