HIV gp120致心腦血管病分子機制

高　銳(綜述)，方秋娟，葉寒輝(審校)

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HIV gp120致心腦血管病分子機制

高銳1(綜述)，方秋娟1，葉寒輝2(審校)

獲得性免疫缺陷綜合征；人類免疫缺陷病毒；人類免疫缺陷病毒包膜糖蛋白gp120；心腦血管病；分子機制

隨著艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS)高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)的推廣應用，AIDS患者生命質量不斷提高，但是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及AIDS相關的心腦血管病卻相繼增加，成為AIDS患者死亡的重要威脅。近來研究表明，HIV本身可致心腦血管病，其中HIV包膜糖蛋白gp120(HIV gp120)具有致病性，對HIV/AIDS性心腦血管病發生發展起潛在作用。筆者綜述HIV gp120介導心腦血管病分子機制，以期為防治HIV/AIDS性心腦血管病提供新的分子靶點和理論認識。

1　HIV gp120致心腦血管損傷

AIDS是機體感染HIV導致免疫功能缺陷，它以機會性感染和惡性腫瘤為主要表現。當前，隨著HAART廣泛應用，AIDS患者生存期延長，HIV/AIDS性心腦血管病如HIV性神經系統功能障礙(HAND)、心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺動脈高壓(PH)、動脈粥樣硬化逐漸增加，其發病機制尚不清楚，通常認為是多因素如機會性感染、卡波西肉瘤、HAART藥物毒性等綜合作用的結果[1]。探索HIV致心腦血管病變分子機制表明，HIV本身可造成心腦血管損傷，其中HIV gp120對心腦血管致病性研究較多。

HIV gp120可與CD4+及HIV輔助受體CCR5、CXCR4、NMDAR結合，介導HIV入侵損傷細胞[2]。表達CD4+的細胞主要有T淋巴細胞、單核細胞、樹突狀細胞、小膠質細胞等，它們均可受到HIV攻擊。而心腦血管中的心肌細胞、血管內皮細胞、神經元細胞及神經膠質細胞不表達CD4+，因此認為，HIV對非CD4+細胞損傷是間接作用的結果。研究表明，除完整的HIV有致病性外，HIV gp120也有致病性[3]。HIV/AIDS患者體內，HIV感染的細胞可分泌HIV gp120，此外HIV gp120也可自發或與CD4+分子結合后從HIV脫落進入血液循環。游離的HIV gp120可與心肌細胞、神經細胞、血管內皮細胞的CCR5、CXCR4、NMDAR等HIV輔助受體結合，介導HIV gp120對心腦血管細胞損傷，引發心腦血管病變[4-6]。

2　HIV gp120致心肌病及其分子機制

2.1HIV/AIDS性心肌病HIV/AIDS常伴心肌病變。Anderson等對71例AIDS尸檢發現，心肌炎占52%、擴張性心肌病(DCM)占10%[7]；岳云璇分析42 例HIV/AIDS患者發現，心律失常占50%，感染性心內膜炎占4.8%,心包積液占2.4%，DCM合并心功能不全占14.3%[8]。沈芳等比較AIDS與健康體檢者的ECG顯示，133 例AIDS患者中ECG正常者占50%、異常者占50%，在異常者中，以心肌缺血、Q-T延長、竇性心動過速多見；而100例健康體檢者中，ECG正常者占78%，異常者占22%，異常者中以竇性心動過緩、竇性心律不齊、心肌缺血多見[9]。這些臨床觀察表明，HIV/AIDS常引起心肌病變。

HIV/AIDS性心臟病發病機制尚不清楚。深入研究表明，HIV本身可致心肌病變。Anderson等對71例AIDS患者尸檢發現，多數(81%)伴心肌炎的AIDS患者并無其他機會性感染[7]；Herskowitz對64例HIV感染合并心功能失調患者進行群組研究，也無合并機會性感染或存在其它致心臟病的危險因素[10]；Fang等報道，表達HIV tat的轉基因小鼠呈現擴張性心肌病[11]。這些都提示HIV本身可致心臟病變。

2.2HIV gp120致心肌病分子機制

2.2.1CXCR4介導HIV gp120致心肌細胞功能障礙研究表明，HIV gp120通過CXCR4-p38MAPK-iPLA2-Troponin I信號通路介導心肌細胞功能障礙。Kan等報道，HIV gp120可激活p38MAP激酶介導IL-1β誘導的新生大鼠心肌細胞iNOS mRNA表達、iNOS蛋白和NO生成增多[12]；進一步研究發現，HIV gp120對成年大鼠心室肌細胞(ARVM)初始10 min呈鈣依賴正性變力效應，之后至少持續2 h負性變力效應是非鈣依賴，p38MAP激酶阻滯劑可逆轉HIV gp120對ARVM負性變力作用，而HIV gp120作用20 min ARVM p38MAP激酶及下游底物AFT-2磷酸化時相與HIV gp120負性變力效應一致，p38MAP激酶阻滯劑可抑制p38MAP激酶對ATF-2磷酸化,認為HIV gp120通過激活p38MAP激酶介導對ARVM負性變力作用[13]。進一步探討其分子機制發現，HIV gp120可激活iPLA2，時相與HIV gp120心肌負性變力效應的一致；iPLA2抑制劑可阻斷HIV gp120的ARVM負性變力效應；p38MAP激酶阻滯劑可阻斷HIV gp120誘導的iPLA2激活及ATF-2磷酸化；而iPLA2抑制劑對ATF-2磷酸化無影響,認為p38MAP激酶先于iPLA2激活。此外,HIV gp120可磷酸化ARVM Troponin I，該效應可被p38MAP激酶抑制劑及iPLA2抑制劑阻斷，認為HIV gp120可磷酸化p38MAP激酶，繼而激活iPLA2引起Troponin I磷酸化介導對心肌的負性變力效應[6]。Yua等報道，CXCR4抑制劑(AMD3100)可抑制HIV gp120引起的ARVM p38MAP激酶和Troponin I的磷酸化，支持HIV gp120通過CXCR4介導對心肌細胞功能抑制[14]。Berzingi等報道,p38MAP激酶抑制劑可防止HIV gp120引起的大鼠在體心臟舒張功能失調[15]。

2.2.2CCR5介導HIV對心肌細胞損傷作用Kelly等研究發現，心肌細胞CCR5介導HIV對心肌損傷效應[4]。猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的恒河猴心臟超聲心動圖檢查顯示舒張功能失調；CCR5抑制劑可降低SIV感染的恒河猴心肌SIV RNA水平，保護心臟功能；恒河猴心肌細胞免疫雙染共聚焦檢查顯示有CCR5表達；CCR5激動劑誘導心肌細胞非鈣依賴的收縮功能抑制，可被CCR5抑制劑逆轉，提示心肌細胞表達CCR5，介導HIV對心肌梗死細胞損傷。Montecucco等研究表明，CCR5激動劑CCL5與心肌細胞CCR5受體結合，引發心梗后左心功能不全；而CCL5單克隆抗體可降低巨噬細胞浸潤，減小心肌梗死面積，減輕左心功能不全，也支持CCR5激活可造成心肌損傷[16]。但CCR5在介導HIV gp120對心肌細胞影響尚未見報道。由于HIV感染早期，體內HIV大部分是CCR5嗜性，少部分是CXCR4嗜性。因此，進一步探討CCR5介導HIV性心肌病的分子機制，對于及早防范HIV性心肌病具有重要的理論和實踐價值。

2.3N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)介導HIV gp120對心肌細胞損傷作用NMDAR是中樞神經系統重要受體，心肌、腎臟、胃以及胰腺細胞等均有表達[17]。Meng等研究顯示，NMDAR阻斷劑MK801可明顯降低HIV gp120引起H9c2心肌細胞自噬相關蛋白ATG7、Beclin 1、LAMP1和LC3表達升高，而CXCR4阻斷劑AMD3100對其無影響[18]，提示HIV gp120可通過NMDAR介導心肌細胞自噬，造成心肌細胞凋亡。

3　HIV gp120致冠心病及其分子機制

冠心病是心肌梗死最主要病理原因。多國多中心臨床觀察證實，HIV/AIDS患者冠心病發病率高于非HIV/AIDS人群[19]。Fuxhs等觀察3 829名HIV/AIDS患者發現，其冠心病風險明顯高于非HIV感染者[20]。通常認為，HIV感染者冠心病高風險與HIV本身、HAART藥物及高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等傳統心血管病風險因素有關。

血管內皮細胞損傷是冠心病發生的病理機制之一。雖然血管內皮細胞不表達CD4+，但表達HIV輔助受體CCR5、CXCR4。Schecter等報道，HIV gp120可損傷血管內皮，并通過CXCR4、CCR5介導增加血管平滑肌組織因子表達[21]。Louboutin等研究表明，HIV gp120可引起血管內皮細胞凋亡[22]。這些研究均提示HIV gp120參與冠心病發生發展。

4　HIV gp120致PH分子機制

PH是一種嚴重疾病，癥狀無特異性，包括呼吸困難、暈厥、疲勞、胸痛和干咳；慢性PH可引起右心室肥厚、右心衰竭、肺心病甚至死亡。研究表明，HIV/AIDS患者PH發病率約0.5%～1.0%,而當前廣泛應用的HAART未能降低HIV/AIDS患者PH發生率[23]。肺動脈平滑肌細胞增生是肺動脈阻力增高的病理學基礎，缺氧、炎性因子等都可引起肺動脈平滑肌細胞增生[24]。Gambaryan等研究表明，CXCR4介導動脈平滑肌細胞增生，HIV gp120可促進神經細胞釋放IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子[25-27]，提示HIV gp120是介導HIV性pH的潛在因素。

5　HIV gp120致腦損傷及其分子機制

5.1HIV gp120致血腦屏障損傷血腦屏障維持神經細胞環境穩定，對防止血液中有害物質侵入腦內有重要意義。HIV性癡呆(HAD)患者中樞神經系統發現血清蛋白；動物研究表明，HIV gp120增加腦血管通透性，損傷血腦屏障[28]，提示HIV感染造成血腦屏障損傷。研究HIV gp120致血腦屏障損傷機制發現，HIV gp120可通過CCR5介導，促進人腦微血管內皮細胞釋放Ca2+，細胞骨架收縮，增加血管通透性[29]；HIV gp120誘導血管內皮凋亡，增加基質金屬蛋白酶2(MMP2)和基質金屬蛋白酶9(MMP9)合成[30-31]，使血管基質有活性的層黏連蛋白減少，血管基膜結構破壞，腦血管滲出增加；HIV gp120可造成大腦微血管數量減少[28],說明HIV gp120可通過多種途徑破壞血腦屏障。

5.2HIV gp120致神經細胞損傷分子機制中樞神經細胞表達CCR5、CXCR4等HIV輔助受體。研究HAD的分子機制發現，HIV gp120通過神經細胞CCR5、CXCR4受體介導，可激活細胞內多種信號通路，引起細胞毒因子合成和釋放增多，損傷神經組織細胞，影響神經系統正常生理功能[32]。其中HIV gp120通過CXCR4介導激活p38MAPK信號通路引起神經細胞毒性反應[5]；影響神經細胞氧化應激水平，造成氧化系統和抗氧化系統失衡[33]；增加神經細胞釋放IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等促炎性因子[27]，造成神經細胞損傷。

筆者認為，隨著HAART廣泛應用，HIV/AIDS患者生存期延長，HIV/AIDS性心腦血管病相繼增加已成為HIV/AIDS患者死亡的主要風險因素。認識HIV/AIDS性心腦血管病發病機制，對于有效預防、診斷和治療HIV/AIDS性心腦血管疾病具有重要的理論和臨床實踐指導意義。探索HIV gp120致心腦血管病分子機制，有助于為防治HIV/AIDS性心腦血管病提供新的分子靶點。

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(編輯:常志衛)

2015-11-12

福建省自然科學基金(2014J01329)，福建醫科大學教授學術發展基金(JS14004)

福建醫科大學1.基礎醫學院 生理學與病理生理學學系，心血管科學中心，福州350108；2.附屬傳染病醫院，福州350025

高銳(1988-),男，福建醫科大學2013級碩士研究生

方秋娟.Email:1143889484@qq.com

R331.3; R341; R341.32; R392.11; R512.91; R977.6

A

1672-4194(2016)04-0277-04