阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者左心室質量指數的相關因素分析

吳潤華，楊棟勇，黃衍楊，王子燕

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阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者左心室質量指數的相關因素分析

吳潤華1，楊棟勇2，黃衍楊3，王子燕3

目的探討阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患者血清基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)水平與左心室質量指數(LVMI)的相關性。方法OSAS患者60例，根據呼吸暫停低通氣指數(AHI)分為輕中度OSAS組(5≤AHI≤30 h-1)及重度OSAS組(AHI>30 h-1)，另外收集門診健康體檢者20例作為正常對照組。分別測定3組的血清MMP-9及TIMP-1濃度，行心臟彩超檢查計算LVMI。結果重度OSAS組的LVMI及血清MMP-9、TIMP-1濃度均高于正常對照組及輕中度OSAS組，差別均有統計學意義(P<0.05)。多元線性回歸分析顯示，高血壓病史、體質量指數(BMI)、AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平均是OSAS患者LVMI的影響因素(均為P<0.05)。結論OSAS可能是左心室肥厚的獨立危險因素，而血清的MMP-9及TIMP-1濃度對評估OSAS患者早期的心室重塑可能具有一定參考價值。

睡眠呼吸暫停，阻塞性；睡眠呼吸暫停綜合征；心室功能，左；基質金屬蛋白酶9；金屬蛋白酶組織抑制因子1

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是由于夜間睡眠過程中部分或者完全性上呼吸道阻塞，以反復的缺氧-再氧合為主要特征的睡眠呼吸障礙性疾病，發病率高達4%。臨床資料顯示，OSAS與多種心腦血管疾病密切相關，可能是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病、心力衰竭等疾病的獨立危險因素，也可能與心室重塑、心室肥厚相關[1-3]。研究表明，基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)及金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)在左心室肥厚過程中起著重要的作用[4-5]；血清MMP-9、TIMP-1水平可作為左心室肥厚過程中心肌細胞外基質(extracellular matrix,ECM)代謝的預測指標[4,6]。現筆者初步分析OSAS患者血清MMP-9及TIMP-1水平的變化，并探討這2種指標的血清水平與反應左心室肥厚的參數間的關系，報道如下。

1　對象與方法

1.1對象收集2015年7-12月于福建中醫藥大學附屬人民醫院呼吸科首次確診且未經過任何治療的OSAS患者60例，男性55例，女性5例，年齡(43.5±8.6)歲(26～60歲)。根據呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)分2組：輕中度組(5≤AHI≤30 h-1)24例，男性21例，女性3例，年齡(41.5±7.8)歲(29～56歲)；重度OSAS組(AHI>30 h-1)36例，男性34例，女性2例，年齡(45.8±8.4)歲(26～60歲)。診斷標準參考文獻[7]。排除標準：其他類型的睡眠呼吸暫停綜合征，先天性、瓣膜性及甲狀腺功能亢進性心臟病，近3月內有急性心肌梗死病史，糖尿病，嚴重肺部疾病，心、肝、腎功能不全，惡性腫瘤，6月內有創傷或者手術史，及近期服用輔助睡眠藥物者。本研究通過福建中醫藥大學附屬人民醫院倫理委員會審查，所有受試者均知情同意。

收集同期門診體檢的健康成人20例作為正常對照組，男性18例，女性2例，年齡(42.9±9.5)歲(28～58歲)，均經全面體檢及多導睡眠監測(polysomnography，PSG)排除睡眠呼吸障礙及心腦血管疾病，排除肺、肝、腎疾病及骨代謝性疾病。3組入選者的年齡、性別、高血壓病患病率差別均無統計學意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1計算體質量指數(body mass index,BMI)研究對象脫去鞋子、外套后測量身高及體質量。

BMI=體質量(g)/身高2(m2)

1.2.2PSG檢查采用Somte睡眠監測儀(澳大利亞Compumedics公司)進行至少7 h的睡眠監測，監測項目包括AHI、最低脈搏血氧飽和度(Min-SaO2%)及整夜睡眠監測中脈搏血氧飽和度低于90%的時間(T-SaO2<90%)等。監測前一天起禁服鎮靜劑、催眠劑、咖啡因及酒精等。

1.2.3超聲心動圖檢查患者左側臥位，平靜呼吸，根據美國超聲心動圖協會推薦的方法測定室間隔厚度(interventricularseptal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)和左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)[8]，均測定3個心動周期，取平均值；根據身高、體質量計算體表面積(body surface area,BSA)；根據Devereux公式計算左心室質量(left ventricular mass,LVM)及左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)[9]。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)診斷標準為男性>125 g/m2，女性>110 g/m2[10]。

BSA(m2)=0.006 2×身高(cm)+0.012 8×體質量(kg)-0.152 9

LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]}-0.6

LVMI(g/m2)=LVM/BSA

1.2.4血清標志物檢測所有受試者清晨空腹采集靜脈血，室溫下凝固，離心分離血清，ELISA法測定血清MMP-9及TIMP-1水平。試劑盒由福州晶泰綠川科技公司提供，操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

2　結　果

2.1相關指標比較重度OSAS組的AHI及T-SaO2<90%均高于輕中度OSAS組，Min-SaO2%低于輕中度OSAS組，差別均有統計學意義(P<0.05)；重度OSAS組的BMI、LVMI及血清MMP-9、TIMP-1水平均高于正常對照組及輕中度OSAS組，差別有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2單因素相關分析Pearson相關分析顯示，60例患者的LVMI分別與BMI、AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平呈正相關(r值分別為0.771，0.722，0.864，0.859，均為P<0.05)，與Min-SaO2%呈負相關(r=-0.580，P<0.05)，與T-SaO2<90%無相關性(P>0.05)。

2.3多元線性回歸分析以60例患者的LVMI為因變量，以性別、高血壓病史、BMI、AHI、Min-SaO2%及血清MMP-9、TIMP-1為自變量，進行多元線性回歸分析；賦值：性別(男性=1，女性=2)；高血壓病史(否=1，是=2)。結果顯示，高血壓病史、BMI、AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平均是OSAS患者LVMI的影響因素(均為P<0.05)，而性別及Min-SaO2%則未進入多元線性回歸方程(表2)。

表1　3組研究對象的臨床資料對比

BMI：體質量指數；LVMI：左心室質量指數；AHI：呼吸暫停低通氣指數；Min-SaO2%：最低脈搏血氧飽和度；T-SaO2<90%：整夜睡眠監測中脈搏血氧飽和度低于90%的時間；MMP-9：基質金屬蛋白酶9；TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制因子1.與正常對照組比較，☆：P<0.05；與輕中度OSAS組比較，#：P<0.05.

表2　LVMI與各自變量的多元線性回歸分析

BMI：體質量指數；LVMI：左心室質量指數；AHI：呼吸暫停低通氣指數；MMP-9：基質金屬蛋白酶9；TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制因子1.

3　討　論

研究表明，OSAS可能與多種心腦血管疾病及其并發癥的發生發展密切相關。Hayashi等將小鼠間斷缺氧10 d后發現，小鼠心肌細胞的直徑及橫斷面面積增加且出現心肌細胞間質纖維化，而平均動脈壓卻未見增加[11]；而Fletcher等阻斷大鼠的外周交感神經系統后，使其間斷缺氧40 d，發現存在左心室肥厚，卻未發現血壓升高[12]。以上研究均提示間斷缺氧可能是心肌重塑的獨立影響因素。Cioffi等的臨床研究證實，中重度OSAS患者向心性心室重塑發生率增加，并且與患者的AHI顯著相關[13]。Baguet等的研究亦證實，OSAS患者左心室腔內徑增大、LVMI增加及左心室舒張功能障礙，且與疾病的嚴重程度呈顯著正相關[14-15]。本研究結果提示，重度OSAS組的LVMI高于正常對照組及輕中度OSAS組，多元線性回歸分析表明，OSAS可能是患者LVMI的獨立危險因素，與文獻報道一致。

研究表明，心肌實質細胞的肥大以及心肌ECM的異常沉積是左心室心肌重塑、肥厚的病理學基礎[16]。MMP是促進ECM降解的主要蛋白水解酶，在左心室重塑肥厚過程中起重要作用。TIMP作為MMP的特異性內源性抑制因子，可阻斷MMP與其底物結合，從而減少ECM的降解，促進ECM的異常沉積。Franz等的研究表明，左心室肥厚患者的心肌重塑與患者的血清MMP-9及TIMP-1水平相關聯，血清MMP-9及TIMP-1水平可作為左心室肥厚過程ECM代謝的預測指標[7]。魯敏等的研究表明，高血壓病左心室肥厚患者血清MMP-9及TIMP-1水平顯著升高，并且血清TIMP-1水平與患者的LVMI呈正相關[17]。而對OSAS患者的臨床研究發現，患者血清的MMP-9及TIMP-1水平顯著高于正常對照組，相關回歸分析排除BMI及年齡影響因素后，血清MMP-9水平與患者的AHI正相關[18-19]。本研究結果提示，重度OSAS組的血清MMP-9及TIMP-1水平高于正常對照組及輕中度OSAS組，多元線性回歸分析顯示，在排除高血壓病及BMI影響因素后，AHI及血清MMP-9、TIMP-1水平均是OSAS患者LVMI的影響因素，提示OSAS患者可能存在MMP-9及TIMP-1的代謝異常，從而導致心肌ECM的異常沉積，進而引起心室重塑、肥厚。腎素-血管緊張素-醛固酮系統在左心室肥厚的形成及發展過程中起著重要的作用，而這與該系統激活MMP及TIMP密切相關[20]。因此推測，OSAS患者交感神經興奮性增加，使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活，進而改變MMP及TIMP之間的平衡，使得心肌ECM異常沉積，從而影響基質蛋白膠原的合成與降解，從而促進心室重塑及肥厚[21-22]；另外，OSAS患者夜間睡眠過程中反復的缺氧-再氧合，導致氧化應激，引起炎癥因子分泌增加，亦可能破壞MMP及TIMP之間的動態平衡[23-24]。

綜上所述，MMP-9及TIMP-1在OSAS并發左心室肥厚的過程中可能起著重要的作用，血清的MMP-9及TIMP-1濃度對評估OSAS患者早期的心室重塑可能具有一定參考價值。今后的研究有待于增加樣本量，延長隨訪時間，進一步探討OSAS患者MMP及TIMP與心室重塑之間的關聯性。

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(編輯：何佳鳳)

Analysis of the Related Factors of Left Ventricular Mass Index in Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome

WU Runhua1,YANG Dongyong2,HUANG Yanyang3,WANG ziyan3

1.Teaching Center For Clinical Skill,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350122,China;2.Department of Pulmonary Medicine,The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Quanzhou 362000,China;3.Department of Pulmonary Medicine,The People’s Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350004,China

ObjectiveTo investigate plasma matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)in relationship with left ventricular mass index(LVMI) in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS).MethodsSixty OSAS patients who met thediagnosis criteria were divided into 2 groups according to apnea hypopnea index (AHI):mild to moderate group (5≤AHI≤30 times/h) and severe group(AHI>15 times/h).Twenty healthy individuals were included as contro1 cases.Left ventricular mass index(LVMI)were examined，and plasma MMP-9 and TIMP-1 were detected.ResultsThe LVMI and the levels of plasma MMP-9 and TIMP-1 were much higher in severe group than those in the mild to moderate group and the control group(P<0.05).Multi-linear regression analysis indicated that AHI,plasma MMP-9 and TIMP-1 had influence on LVMI in OSAS patients.ConclusionOSAS may be an independent risk factor for the left ventricular hypertrophy,and the levels of plasma MMP-9 and TIMP-1 can be usedas a reference for assessment of early ventricular remodeling in OSAS patients.

leep apnea,obstructive; sleep apnea syndromes; ventricular function,left; matrix metalloproteinase-9；tissue inhibitor of metalloproteinase-1

2016-05-05

福建省中青年教師教育科研項目(JA15230)

1.福建中醫藥大學 臨床技能教學中心，福州350122；2.福建醫科大學 附屬第二醫院呼吸科,泉州362000；3.福建中醫藥大學 附屬人民醫院呼吸科，福州350001

吳潤華(1977-)，女，講師，福建醫科大學2009級博士研究生

楊棟勇.Email:yangdy8800@163.com

R331.31；R541；R563.8；R749.79

A

1672-4194(2016)04-0247-05