中藥離子導入聯合常規療法治療小兒弱視的meta分析

張奧，嚴興科，劉安國

（甘肅中醫藥大學針灸推拿學院，甘肅 蘭州 730000）

中藥離子導入聯合常規療法治療小兒弱視的meta分析

張奧，嚴興科*，劉安國

（甘肅中醫藥大學針灸推拿學院，甘肅 蘭州 730000）

目的 評價中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視的有效性。方法 計算機檢索 1995年～2015年間計算機檢索中國期刊網全文數據庫（CNKI）、萬方全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、EMBASE數據庫與美國醫學文摘數據庫（PubMed）中關于中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視的臨床文獻，納入中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視與單純常規綜合療法比較的隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），按照循證醫學（Cochrane）系統評價的方法，逐一評價納入研究的質量，并根據改良后 Jadad 評分量表對納入文獻進行評分，提取有效數據，采用 RevMan5.1 統計軟件進行 Meta 分析。結果 10篇文獻符合納入標準，共計1809例病例。Meta分析顯示中藥離子導入聯合常規綜合療法與單純常規綜合療法總有效率比較，差異具有統計學意義[合并OR（固定效應模型）=5.90,95%可信區間為(4.06,8.57)，Z=9.32,P＜0.00001]。結論中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視的總有效率優于單純常規綜合療法，所以可以初步認為，中藥離子聯合常規綜合療法治療小兒弱視有效；但鑒于高質量的隨機對照研究支持的缺乏，以及文獻發表偏倚的存在，尚需要更多設計良好的臨床隨機對照試驗來進一步證實。

小兒弱視；中藥離子導入；常規療法；Meta分析

0 引言

小兒弱視（Children Amblyopia）是臨床中常見的眼科疾病，是一種無法通過光學矯正達到正常視力，還伴有空間對比敏感度下降等多種視覺功能紊亂的發育性視覺障礙，對患兒的生活質量影響較大[1-2]。目前臨床常用以治療小兒弱視的方法主要包括驗光配鏡、 遮蓋、 阿托品壓抑、精細目力訓練、儀器治療（海丁格光刷治療法、后像治療法及紅色濾光電治療法）等常規綜合治療法[3-5]，其效果具有一定的局限性[6]。目前中藥離子導入技術在小兒弱視的在臨床治療中得到了愈加廣泛的應用[7-8]。本文對1995年1月至2015年10月中外期刊雜志上發表的關于中藥離子導入聯合常規療法治療小兒弱視的臨床隨機對照試驗（RCT）研究文獻進行質量評價和Meta分析，為中藥在臨床治療弱視提供客觀的依據。

1 搜索策略

1.1 數據庫

計算機檢索中國期刊網全文數據庫（CNKI）、萬方全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、EMBASE數據庫與美國醫學文摘數據庫（PubMed）中1995～2015年間關于中藥離子聯合常規療法治療小兒弱視的相關文獻，各庫交叉檢索，以免遺漏，檢索日期截止到2015-10-23。

1.2 關鍵詞及檢索式

中文檢索公式為：TI=（（‘弱視’+‘離子’）-（‘綜述’or‘進展’））and FT=‘中藥’。英文檢索式為：Search： (Amblyopia[Title]) AND (Iontophoresis [Title] ); Sort by： Relevance; Filters： Clinical Trial.

2 研究方法

2.1 納入標準

①在上述數據庫中檢索1995年1月至2015年10月3日發表的關于中藥離子導入聯合常規療法治療小兒弱視的臨床研究文獻;②納入樣本量在10例以上;③采用隨機分組,設有對照組;④治療組與對照組以患眼例數進行分組;⑤有明確的診斷標準和療效判定標準;⑥治療組以中藥離子導入聯合常規療法作為主要治療手段,對照組采用中藥離子導入療法以外的其他療法作為主要治療手段。

2.2 排除標準

①個案和專家經驗報道;②綜述;③動物實驗研究;④會議論文;⑤癔病性弱視、中毒性弱視等特殊類型弱視或成年人弱視的臨床治療研究。

2.3 隨機對照試驗和臨床對照試驗的選擇標準

根據國際Cochrane協作網制定的手檢指南[9],檢索針灸治療弱視的隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗(CCT)文獻：①在1個或多個患者中進行的同一種研究;②同期進行的兩種或多種干預手段的比較研究;③隨機對照試驗：受試者采用隨機分配法(計算機隨機排序隨機數字表、抽簽和拋硬幣等方法)進行分組的臨床試驗;④臨床對照試驗：受試者采用半隨機分配法(根據入院順序住院號和出生日期等交替分配到不同組)分組的臨床試驗;⑤未能確定其隨機方法的臨床試驗研究。

2.4 研究質量評價

研究質量評價根據改良Jadad質量計分法[10]進行：（1）隨機序列的產生（共2分。2分：計算機產生的隨機數字或類似方法；1分：隨機試驗但未描述隨機分配的方法；0分：如采用交替分配的方法如單雙號）；（2）隨機化隱藏（共計2分。2分：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其它使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法；1分：只表明使用隨機數字表或其它隨機分配方案；0分：交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施）；（3）是否采用盲法（評分0～2分。2分：

采用了完全一致的安慰劑片或類似方法；1分：試驗陳述為盲法，但未描述方法；0分：未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較）；（4）退出與失訪（評分0～1分。1分：描述了撤出或退出的數目和理由；0分：未描述撤出或退出的數目或理由）。RCT總分為7分，4～7分視為高質量的研究，1～3分為低質量的研究。

2.5 文獻數據提取

由研究人員對本研究納入的文獻資料進行數據提取,提取的內容包括：作者、年份、樣本含量、隨機化方法的運用、診斷和療效判定標準、研究對象選擇(納入標準和排除標準)、干預手段、療效評價指標、是否隨訪、是否有病例脫落情況、是否提及副作用、是否有基線均衡性、是否選擇運用盲法、文獻的來源等。

2.6 統計學處理

采用RevMan5.1軟件進行統計分析,繪制漏斗圖并進行發表性偏倚的檢測；計數資料使用計算合并的相對危險度(RR),計量資料的測量單位不同時采用標準化均數差(SMD)法。數據經處理后進行異質性檢驗(test for heterogeneity),同質性好(P＞0.05)采用固定效應模型(fixed effects model)合并效應量。選擇OR作為效應尺度指標,計算95%的可信區間,P＜0.05被認為有統計學意義。

3 研究結果

3.1 文獻基本情況

按檢索策略共檢索到相關文獻16篇,其中中文文獻16篇,英文文獻0篇；經閱讀篩選后,有10篇文獻[11-20]符合納入標準。因納入文獻均來源于中文，故存在一定程度上的語種偏倚性。

3.2 文獻評價

3.2.1 標準評價

(1)診斷標準：6篇文獻[11,12,14,15,17,18]根據1996年中華眼科學會全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的弱視診斷分類標準診斷[21]; 1篇文獻[13]根據2011年中華眼科學會全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的弱視診斷分類標準診斷[22]；1篇文獻根據1990年中華眼科學會全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的弱視診斷分類標準診斷[23]；1篇文獻[16]沒有提及引用全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的弱視診斷分類標準診斷的年份；1篇文獻[19]采用張效房主編的《新編臨床眼科學》的標準[24]；1篇文獻采用中華醫學會編著的《臨床技術操作規范.眼科疾病分冊》（人民衛生出版社，2005 年 8 月第 1 版）和中華醫學會、中華眼科學會、全國兒童弱視、斜視防治學組 1987年 9 月制定的弱視診斷標準[20]。 (2)納入和排除標準：所采用的文獻中,5篇文獻[12,16-18，20]給出納入標準，其中2篇[12,20]有明確的排除標準，3篇[16-18]無明確的排除標準,其余文獻則均無明確的納入和排除標準。(3)療效標準：所采用的文獻中有5篇文獻[11,12,14,15,17]依據1996年中華眼科學會全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的標準[21];1篇文獻依據2011年中華眼科學會全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的標準[22];1篇文獻依據1990年中華眼科學會全國兒童弱視斜視防治學組工作會議通過的標準[23]；1篇文獻[12,13]采用葛堅主編《眼科學》中的標準[25];1篇文獻[19]采用張效房主編的《新編臨床眼科學》的標準[24]；1篇文獻采用中華醫學會編著的《臨床技術操作規范·眼科疾病分冊》（人民衛生出版社，2005年8月第1版）和中華醫學會、中華眼科學會、全國兒童弱視、斜視防治學組 1987 年 9 月制定的弱視治療療效評價標準[20]。

3.2.2 隨機對照試驗方法學

(1)隨機方法： 1篇文獻[20]采用隨機數字表法，其余文獻只提到了隨機字樣,未給出明確隨機方法；(2)盲法運用：2篇為單盲法[14,18]，其余文獻未提到盲法的運用情況；(3)副作用：5篇文獻[11,16-19]提及觀察中未發現治療組有副作用發生，其余文獻未提及有關毒副作用的內容。(4)脫落、遠期療效和隨訪的報道：3篇文獻[12-13,20]提到了病例脫落標準但未描述具體脫落情況,其余未提及病例脫落標準以

及具體情況。遠期療效情況：1篇文獻[19]隨訪3年,2篇文獻[11，15]隨訪半年, 1篇文獻隨訪3個月[20]，其余文獻未描述隨訪情況。

3.2.3 基線均衡性分析

10篇文獻中,2篇文獻[14,17]未提及基線均衡性,1篇[11]描述均衡性一致，其余7篇文獻表明兩組間具有可比性。

3.2.4 質量評價

其中1篇文獻[15]為3分,2篇文獻[11,20]為2分,其余6篇文獻[12-14,16-19]為1分，表明文獻質量較低。

3.2.5 干預措施

10篇文獻中,2篇文獻[12-13]治療組的干預方法中含有按摩，而其對照組不以按摩療法進行干預；2篇[17,19]治療組的干預方法中含有多色光交替閃爍療法，而其對照組不以多色光交替閃爍療法進行干預；1篇文獻[11]治療組的干預方法中含有口服葉黃素，而其對照組不以口服葉黃素療法進行干預；治療組的其余文獻中，中藥離子導入療法是治療組與對照組的干預方法中唯一有所區別的因素。

表1 納入研究文獻的基本情況

表2 納入研究文獻的方法學質量評價

謝祥勇2011[15]具有可比性 隨機字樣 未描述 未描述 未描述 半 年 3 未提及徐靜2015[16]具有可比性 隨機字樣 未描述 未描述 未描述 未描述 1 未發現副作用許立華2009[17] 未描述 隨機字樣 未描述 未描述 未描述 未描述 1 未發現副作用王忻2001[18]具有可比性單盲法隨機分組，未描述方法 單盲法 未描述 未描述 未描述 1 未發現副作用黃慶山2001[19]具有可比性 隨機字樣 未描述 未描述 未描述 3年 1 未發現副作用楊磊2009[20]具有可比性 隨機數字法 未描述 有描述但未提及病例脫落 未描述 3個月 2 未提及

4 中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視的Meta分析及其結果

4.1 Meta分析森林圖以及總有效率分析

圖1顯示中藥離子聯合常規綜合療法治療小兒弱視的總有效率結果。中藥離子導入聯合常規綜合療法臨床治療小兒弱視的總有效率比較參考了10篇文獻[11-20],異質性檢驗效果顯示I2=32%，P=0.15,故采用固定效應模型,合并效應量OR值為5.90，而OR的95%可信區間為(4.06,8.57),說明中藥離子導入聯合常規綜合療法臨床治療小兒弱視確有療效,合并效應量的檢驗結果，Z=9.32,P＜0.00001,同時菱形落在垂直線的右側,均說明治療組與對照組比較,具有顯著統計學意義,即中藥離子導入聯合常規綜合療法治療組總療效明顯優于對照組,說明中藥離子導入聯合常規綜合療法臨床治療小兒弱視存在較為滿意的療效。

圖1 Meta分析森林圖

4.2 Meta分析倒漏斗圖以及發表偏倚分析

圖2顯示的是治療組和對照組總有效率比較的倒漏斗圖。全圖呈不對稱性,表明本研究納入的文獻可能存在發表偏倚性,可能與呈陰性結果的文章很少發表,而本研究納入的部分文獻樣本量又比較小有關;所納入文獻均為中文文獻,故存在語種偏倚性。總的分析顯示現有發表的文章存在著發表偏倚、選擇性偏倚、語種偏倚和實施性偏倚等問題。

圖2 Meta分析倒漏斗圖

5 相關研究中存在的問題和相關建議

本系統評價的分析結果顯示中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視的療效優于常規療法,但能納入本研究的隨機對照試驗和臨床對照試驗的相關研究文獻較少，且所納入文獻普遍質量不高，并且大部分文獻隨機方法表述模糊、納入標準和排除標準不統一；多數研究都沒有描述病例脫落失訪的情況；有些研究未運用盲法; 納入的文獻存在著選擇偏倚、發表偏倚、等問題，所以此研究結論還不能被完全肯定。

本研究中所納入的多數臨床試驗并沒有按照中醫辯證對于所納入患者進行分型，也沒有依據不同患者分型制定不同的中藥配方；患者個體情況的不同可能導致對治療的反應不同，影響試驗結果。建議對于納入患者進行中醫辯證分型等進一步的亞組分析，并依據分型制定個性化的中藥配方；所采用的中藥藥液配方均有不同，缺乏較為統一的中藥藥液成分標準或較為公認的配方范例，且各項研究都沒有說明所采納配方的可借鑒性，為推廣中藥離子導入在小兒弱視臨床治療中的應用增加了難度。因此建議在今后的試驗中針對中藥藥液的不同配方進行分組，按照中醫辨證分型為各類弱視癥型制定較為成熟的指導配方。

6 結語

中藥離子導入聯合常規綜合療法治療小兒弱視效果較好，具有較大的研究價值，有必要進一步進行嚴格的臨床研究設計、開展多中心、大樣本且隨訪時間足夠的隨機對照試驗，促進中藥離子聯合常規綜合療法治療小兒弱視臨床研究水平的提高，為臨床應用提供更加充分的科學依據。

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Meta-Analysis on Chinese Herbs Iontophoresis Combined with Moderate Comprehensive Therapy for Children with Amblyopia

ZHANG Ao, YAN Xingke, LIU An-guo
（College of Acupuncture & Moxibustion and Tui-na of Gansu University of Chinese Medicine, Gansu, Lanzhou, 730000）

Objective To assess the evidence of efficacy of Chinese herbs iontophoresis Combined with moderate methods for children with amblyopia. METHODS To search trials published randomized controlled trials(RCT)and controlled clinical trials (CCT） that evaluated the effect of Chinese Herbs Iontophoresis Combined with comprehensive therapy for children with amblyopia with moderate comprehensive therapy treatment were identified in 1995～2015 China National Knowledge Infrastructure （CNKI）, Wanfang, SinoMed, EMBASE, and PubMed with computer. The methodological quality of the included trials was assessed based on the advanced Jadad scale. Data synthesis was facilitated using Reviewer Manager 5.1. Results 10 trials involving 1809 participants satisfied the minimum criteria for meta-analysis. The evidence showed that the total effective rate of treatment within the group receiving Chinese Herbs Iontophoresis Combined with Moderate Methods was higher than that in moderate group; there were statistically significant differences between groups [polled fixed effects model(OR)=5.90, 95% confidence interval (4.06,8.57) , Z=9.32, P＜0.00001]. Conclusions The total effective rate of Chinese Herbs iontophoresis combined with moderate methods for children's amblyopia was significantly superior to moderate treatment without Chinese herbs, indicating that Chinese herbs was a promising treatment for children's amblyopia. However, due to the limited number of CCTs and RCTs, especially those of large sample size and multicenter randomized controlled studies that were quantitatively insufficient, more well-designed randomized controlled clinical trials are needed to confirm the effect.

Children amblyopia; Chinese herbs iontophoresis; Moderate therapy; Meta analysis

國家自然科學基金（81260560）；甘肅鄭氏針法學術流派傳承工作室開放基金（LP0128060-KFJJ03）

嚴興科。