止痢斂瘡法直腸內給藥對潰瘍性結腸炎的臨床療效及作用機理的研究

楊振斌 方曉華 邱偉 夏文娟 徐致君 曹揚

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·臨床報道·

止痢斂瘡法直腸內給藥對潰瘍性結腸炎的臨床療效及作用機理的研究

楊振斌 方曉華 邱偉 夏文娟 徐致君 曹揚

目的 觀察止痢斂瘡法直腸內給藥治療潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)的臨床療效并探討其作用機理。方法 符合UC納入標準的患者60例，將其隨機分為止痢斂瘡治療組(30例)和對照組(30例)，對治療前后的主要癥狀積分、腸鏡下腸黏膜表現及病理學進行比較，檢測分析白介素(interleukin，IL)-6、10的變化，并觀察兩組的臨床療效。結果 治療后，治療組對中醫證候的改善、證候積分明顯優于對照組(P<0.05)，兩組患者經治療后均能顯著改善腹痛、黏液便及腹瀉等癥狀(P>0.05)。治療后兩組患者Sutherland DAI評分、結腸鏡表現評分、腸組織病理改變評分均有下降(P<0.05)。治療組Sutherland DAI評分、腸鏡表現及結腸組織病理改變評分均低于對照組(P<0.05)。治療期間治療組無不良反應發生。結論 止痢斂瘡法直腸內給藥是治療輕中度左半結腸UC的有效方法，其療效機理可能是通過下調UC患者血清IL-6、上調IL-10起到對結腸黏膜較好的保護和修復作用，從而達到治療UC的目的。

止痢斂瘡法； 直腸內給藥； 潰瘍性結腸炎； 白介素-6； 白介素-10

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病程較長、纏綿難愈的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等為主要臨床表現，左半結腸為其主要的病變部位,病因尚未完全闡明。目前UC在中國的發病率較前有增高，臨床上可采用中西醫結合的方法治療，筆者采用隨機對照的方法觀察止痢斂瘡法直腸內給藥對UC的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象

本觀察所有病例來自2012年1月～2014年12月期間南京中醫藥大學附屬揚州市中醫院脾胃病科門診及住院患者60例，隨機入組，治療組和對照組各30例。對照組男性20例，女性10例，平均年齡(39.8±8.7)歲，初治15例，病程(5.6±1.72)年；治療組男性21例，女性9例，平均年齡(38.6±9.6)歲，初治13例，病程(5.8±1.55)年，兩組的基線資料經統計學分析，差異均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《2010年世界胃腸病學組織關于炎癥性腸病診斷和治療的實踐指南》[1]診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 按照《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識》[2]制定。

1.3 納入標準

(1)符合以上中西醫潰瘍性結腸炎診斷標準；(2)性別不限，年齡在18～65歲之間；(3)臨床嚴重程度選為輕度、中度；(4)初發型、慢性復發型為納入臨床類型；(5)左半結腸為病變部位；(6)中醫辨證屬大腸濕熱證、寒熱錯雜證、肝郁脾虛證、脾虛濕蘊證；(7)病情分期選擇活動期；(8)知情同意，志愿受試。

1.4 治療方法

治療組予止痢斂瘡法之榆莧方直腸內保留灌腸給藥，處方為生地榆30 g、馬齒莧30 g、白頭翁30 g、黃柏30 g、生薏苡仁30 g、秦皮30 g、仙鶴草30 g，加水500 mL，濃煎至100 mL，加白及粉5 g，錫類散1 g。治療組患者采用左側臥位，臀部墊高，溫度適宜，保留灌腸，保留1小時以上。每天直腸內給藥保留灌腸一次，四周一個療程，1個療程后，直腸內給藥，去掉錫類散，隔日保留灌腸一次，共八周。對照組以美沙拉嗪(5-amino salicylic acid，5-SAS)(安徽東盛制藥有限公司，國藥準字H20020211)1 g，每天一次，口服，四周后劑量改為1 g，每天三次，口服，共八周，后評價療效。

觀察指標：(1)治療前后的癥狀改善情況、中醫證候臨床療效；(2)結腸鏡黏膜像及結腸組織病理學觀察；(3)血清白介素(interleukin，IL)-6、10含量的測定。

1.5 療效評價

1.5.1 中醫證候療效 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]。制定如下標準：(1)臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥95%；(2)顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，95%>癥候積分減少≥70%；(3)有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，70%>癥候積分減少≥30%；(4)無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。中醫癥候療效=(臨床痊愈+顯效+有效)/n×100%。

1.5.2 中醫證候積分 治療前后分別對黏液膿血便、腹痛、腹瀉等主癥進行計分，每一主癥按照無、輕、中、重的程度，分別記0、2、4、6分，里急后重、納呆、乏力等次癥據其有、無，記為1、0分，以上各癥狀積分和為中醫證候總積分。

1.5.3 主要癥狀的療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》評定療效。(1)臨床控制：治療結束后，癥狀消失；(2)顯效：治療結束后，癥狀積分減少2級；(3)有效：治療結束后，癥狀積分減少1級；(4)無效：達不到上述標準者。

1.5.4 結腸鏡黏膜像及組織病理學觀察

(1)Sutherland DAI積分：計算治療前后積分之差，進行統計。

(2)腸鏡黏膜表現積分：正常黏膜圖像計0分；輕度病變(血管紋理模糊黏膜充血但無出血)計3分；中度病變(黏膜呈顆粒樣變化)計6分；重度病變(黏膜潰瘍并自發性出血)計9分[4]。

(3)結腸組織病理積分:黏膜固有層無中性白細胞浸潤，0分：固有層有少量中性白細胞(<10個/HP)浸潤，累及少量隱窩；3分：固有層有明顯中性白細胞(10～50個/HP)浸潤，累及50%以上隱窩；6分：固有層有大量中性白細胞(>50個/HP)浸潤，伴隱窩膿腫；12分：固有層有明顯急性炎癥伴潰瘍形成[5]。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者中醫證候療效比較

經統計學分析，兩組治療后證候療效差異有統計學意義(P<0.05),提示對中醫證候的改善，治療組明顯優于對照組。

表1 兩組中醫證候療效比較

2.2 兩組患者中醫證候積分比較

經統計學分析，兩組治療后證候積分較治療前均有顯著改善(P<0.05)，治療組與對照組比較,積分改善更顯著(P<0.05)。

表2 兩組積分改善比較±s)

2.3 兩組患者結腸鏡黏膜像及結腸組織病理學觀察

兩組患者經治療后均能顯著改善腹痛、黏液便及腹瀉等癥狀(P>0.05)。治療后較治療前，兩組患者Sutherland DAI評分、結腸鏡表現評分、腸組織病理改變評分均有下降(P<0.05)。治療后，治療組Sutherland DAI、腸鏡表現及結腸組織病理改變評分均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后Sutherland DAI、腸鏡表現及結腸組織病理改變評分比較±s)

注: 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.4 兩組患者治療前后IL-10、IL-6變化比較

兩組血清IL-6水平治療后均較治療前下降，治療后治療組低于對照組(P<0.05)。兩組血清IL-10水平治療后均較治療前上升，治療后治療組高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清IL-10、IL-6水平

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.5 不良反應

治療組在治療期間未出現任何不良反應，對照組有4例出現食欲減退、惡心、乏力等不良反應,均經治療后好轉。

3 討論

UC病變可見于任何年齡，以20～40歲發病最為常見，潰瘍性病變多見于直腸、遠端結腸的黏膜層，部分可累及整個結腸黏膜。該病易反復發作，結腸、直腸癌的并發率為3%～5%，有的高達10%，被世界衛生組織列為難治疾病之一[6]。

目前研究認為UC是由免疫、感染、黏膜屏障、遺傳等多因素的影響下發生和發展。免疫異常被認為是UC的重要病因[7-8]，IL-6、IL-8、干擾素-γ(interferon，IFN-γ)等促炎細胞因子及IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等抗炎細胞因子共同介導UC發病。IL-10及IL-8水平與疾病嚴重程度顯著相關[9]。抗炎和促炎細胞因子的平衡紊亂在UC發病過程中作用顯著[10]，而炎癥因子平衡在腸道正常功能維持方面起重要作用。對于如IL-1、IL-6等促炎因子及IL-4、IL-10等抑炎因子在UC的發病機制中研究頗多。IL-10是一種抑制合成的細胞因子，可下調IL-6、IL-8[11]，可抑制炎癥發生，起到免疫調節和抗炎的作用，對于腸道免疫有關鍵性作用。有研究表明活動期UC患者結腸黏膜組織與血清IL-6含量均明顯高于緩解期及正常對照組[12]，以及IL-10含量較對照組明顯下降，并與UC病情的嚴重程度有關[13]。調節性T細胞分泌IL-10和TGF-β等[14]；IL-17、IL-6等由T輔助細胞17(T helper cell 17,Th17)細胞所分泌，其兩者細胞比例的平衡對于炎癥及自身免疫疾病等有著重要作用[15]。研究提示由Th17分泌的IL-17被證實與UC有關，且與IL-6共同參與UC發病[16]。綜上所述，IL-6和IL-10的平衡對于UC的發病、發展有重要作用。

中醫學認為本病屬中醫學“痢疾”“腹痛”“泄瀉”等范疇，脾胃虛弱為其本，濕熱毒邪內蘊為其標。脾胃虛弱日久，濕滯內生，蘊而化熱，壅滯腸間，與氣血相搏結，氣滯血凝，傳導失司，脂絡受傷，腐敗成瘍，化為膿血，而可見赤白痢下等癥。濕熱蘊滯為其基本病理因素，肉腐膜瘍為其基本病理表現，所以止痢涼血、斂瘡生肌為基本治法，自擬白頭翁加減而成榆莧方，方中生地榆涼血止血、清熱解毒、消腫斂瘡的功效；馬齒莧及白頭翁具有涼血止痢、解毒止血的功效；黃柏有燥濕解毒之功效；秦皮有清熱止痢、燥濕、收澀之功效；仙鶴草有收斂止血、止痢、殺蟲之功效；生薏苡仁健脾滲濕、清熱排膿；白及收斂止血、消腫生肌，共奏止痢涼血、斂瘡生肌之功。經過現代藥理研究，諸藥合用具有解熱鎮痛、抗炎抑菌、調節免疫、抗潰瘍、促進愈合等作用，可改變機體免疫反應等效應，能夠多靶點地修復與消除潰瘍。

本研究證實中藥榆莧方直腸內給藥治療UC療效優于對照組，能明顯改善臨床癥狀，可下調UC患者血清IL-6，以及上調血清IL-10，可能對Treg細胞與Th17細胞相互抑制關系有一定的調節作用，對結腸黏膜具有較好的保護作用，同時具有良好的黏膜修復作用。而采用直腸內給藥，減少給藥次數，這樣可以既保證療效，又提高患者依從性。對于需要長期堅持治療的UC患者來說，具有良好的依從性，對于療效的鞏固至關重要。對于左半結腸及直腸的UC患者直腸內給藥保留灌腸，減少肝臟首過效應，溫熱刺激，一方面可使腸道病變部位能被藥物直接作用，另外也可通過吸收入血，達到全身治療的作用，又避免寒涼傷胃，進一步加重損傷脾胃功能，且該方法容易操作，易被患者掌握，是活動期UC十分重要的治療手段，值得臨床推廣應用，今后仍需研究該法對于各種不同中醫證型UC的療效的相關性，以及其對于本病的其他療效機制。

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(本文編輯： 禹佳)

225009 江蘇省揚州市中醫院脾胃病科

楊振斌(1978- ),碩士,副主任中醫師。研究方向：中西醫結合治療潰瘍性結腸炎、慢性胃炎、功能性消化不良等。E-mail:ywqs_999@163.com

方曉華(1959- )，女，本科，主任中醫師。研究方向：中西醫結合治療慢性胃炎、潰瘍性結腸炎等。E-mail:yzfangxiaohua@163.com

R574.62

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.12.034

2016-07-12)