肺動脈高壓先天性心臟病患者降肺動脈壓的預后效果

夏 琨，孫東明，王瑞耕，尹 薇，劉 玲

(武漢市兒童醫院心血管內科，湖北武漢 430016)

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肺動脈高壓先天性心臟病患者降肺動脈壓的預后效果

夏 琨，孫東明△，王瑞耕，尹 薇，劉 玲

(武漢市兒童醫院心血管內科，湖北武漢 430016)

目的 探討先天性心臟病(CHD)合并肺動脈高壓(PAH)患者行降肺動脈壓治療的安全性及療效。方法 選擇2014年9月至2015年1月在該院治療的CHD合并PAH患者34例，均在常規治療的基礎上增加內皮素受體拮抗劑波生坦治療，觀察患者行降動脈壓治療后血流動力學、心功能檢測和6 min步行距離試驗(6 MWD)情況。結果 治療后患者肺血管阻力(PVR)、股動脈血氧飽和度(SaO2)、肺循環/體循環血流量比值(Qp/Qs)和右心輸出量(CO)分別為(218.30±91.25)dyn·s-1·cm-5、(95.16±7.84)%、(1.10±0.27)和(5.20±1.36)L/min，均較治療前有所改善(P<0.05)；治療前后肺動脈收縮壓(sPAP)、肺動脈舒張壓(dPAP)、平均肺動脈壓力(MPAP)、心率(HR)和中心靜脈壓(CVP)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療前后右心室直徑(RVD)、左心室射血分數(LVEF)、三尖瓣返流速度(VP)、三尖瓣跨瓣壓差(PGTV)、左心室舒張末容積(LVEDV)和左心室舒張末直徑(LVEDD)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后3、6個月6 MWD步行距離分別為(378.09±40.12)、(423.07±35.32)m，均較治療前提高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 CHD合并PAH患者行波生坦治療安全有效，能改善肺血流動力學和6 MWD。

肺動脈高壓；先天性心臟病；安全性；臨床效果

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)也被稱為先心病，是臨床常見的心臟疾病，統計得出我國每年CHD發病率為0.7%～0.8%[1]。CHD患者中約30%合并肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，而PAH作為CHD嚴重的并發癥，屬于進行性肺毛細血管前肺血管病變，其臨床病癥為肺血管廣泛重構、肺動脈壓與肺血管阻力增高、右心室肥厚等，對患者的生命安全造成嚴重威脅。因此，尋找一種有效治療PAH的藥物，降低CHD患者術后病死率，改善預后，已成為臨床研究的重點[2]。波生坦屬于非選擇性內皮素受體拮抗劑，主要通過結合血管內皮素受體A(ETA)與平滑肌細胞的內皮素受體B(ETB)，緩解肺血管阻力，改善肺動脈高壓。本研究對本院收治的34例CHD合并PAH患者實施降肺動脈壓波生坦治療，對比分析其臨床療效及心功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年9月至2015年1月在本院治療的CHD合并PAH患者，納入標準：(1)基礎疾病為左向右分流的CHD；(2)肺動脈收縮/體循收縮環壓大于或等于0.75，肺循環/體循環血流量比值(Qp/Qs)<1.5；(3)患者及家屬知情同意，并簽署同意書。排除標準：(1)有抗凝、利尿及強心藥物禁忌者；(2)合并其他系統疾病者；(3)毛細血管楔壓大于15 mm Hg者；(4)依從性差，不配合治療者。本次研究共納入患者34例，男21例，女13例；年齡5～22歲，平均(11.06±3.27)歲；體質量18～72 kg，平均(25.37±10.32)kg；其中室間隔缺損患者22例，房間隔缺損患者12例。治療前行超聲多普勒及Swan-Ganz導管檢測平均肺動脈壓(MPAP)[3]，中度患者(MPAP為30～≤50 mm Hg)28例，重度患者(MPAP>50 mm Hg)6例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者進行常規吸氧，穩定生命體征，口服地高辛酏劑(北京華潤高科天然藥物有限公司生產，批號：國藥準字H10970389)0.125～0.500 mg，口服雙氫克脲塞(常州制藥廠有限公司生產，批號：國藥準字H32021683)1～2 mg/kg。在此基礎上增加內皮素受體拮抗劑波生坦治療，口服波生坦(Actelion Pharmaceuticals Ltd生產，批號：H20060084)，其劑量按患兒體質量調整，其中，體質量小于10 kg者晨服15.625 mg；10～<21 kg者服用31.250 mg；21～40 kg者服用62.500 mg，每日均服用1次。所有患者共接受6個月的治療。

1.2.2 超聲心動圖檢查 采用美國飛利浦XMATRIXiE33彩色多普勒超聲診斷儀進行心臟彩超檢測，檢測所有患者的右心室直徑(RVD)、左心室射血分數(LVEF)、三尖瓣反流速度(VP)、三尖瓣跨瓣壓差(PGTV)、左心室舒張末容積(LVEDV)和左心室舒張末直徑(LVEDD)。

1.2.3 心導管檢查 采用心導管檢查測量患者治療前后肺血管阻力(PVR)、股動脈血氧飽和度(SaO2)、Qp/Qs和右心輸出量(CO)等流動力學指標，常規消毒鋪巾，使用1%利多卡因進行局部麻醉后，穿刺于右股動脈與右股靜脈，漂浮導管至上、下腔靜脈及右心房、右心室、肺動脈，抽取血樣并測量其壓力。

1.2.4 6 min步行距離試驗(6 MWD) 由同一研究者對所有患者進行檢測，于治療前及治療后1、3、6個月進行，患者在平直走廊測定6 min的步行距離。具體方法：測試之前檢測患者心率(HR)、血壓和指尖SaO2，然后測量患者6 min行進距離，測試完后再次測量患者血壓、HR和SaO2。

2 結 果

2.1 治療前后血流動力學指標比較 患者治療后PVR、SaO2、Qp/Qs和CO分別為(218.30±91.25)dyn·s-1·cm-5、(95.16±7.84)%、(1.10±0.27)和(5.20±1.36)L/min，均較治療前有所改善(P<0.05)；治療前后肺動脈收縮壓(sPAP)、肺動脈舒張壓(dPAP)、MPAP、HR和中心靜脈壓(CVP)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前后血流動力學指標比較±s)

2.2 治療前后心功能指標比較 患者治療前后RVD、LVEF、VP、PGTV、LVEDV和LVEDD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 治療前后6 MWD比較 治療前及治療后1、3、6個月6 MWD步行距離分別為(324.28±35.92)、(340.10±33.08)、(378.09±40.12)、(423.07±35.32)m，差異有統計學意義(F=34.291，P<0.05)。治療后3、6個月6 MWD步行距離均較治療前與治療后1個月有所提高，且治療后6個月較治療后3個月有所提高，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療前與治療后1個月6 MWD步行距離比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 治療前后超聲心動圖指標比較±s)

2.4 不良反應 所有患者在治療期間未見肝腎功能受損、頭痛、水腫等不良反應，患者血常規、生化檢查未見異常。

3 討 論

CHD是在胚胎發育期心臟及大血管發育異常所致先天畸形，是臨床常見的心臟疾病，約30%患者會伴有肺動脈高壓(PAH)[4]。CHD患者自身體-肺循環間分流形成剪切力損傷肺動脈，隨著肺血流量增加促使內皮系統釋放內皮素，在血流機械應力作用下重建肺血管結構，造成血管內皮功能紊亂，重構血管內膜、中層與外膜，最終導致血管舒縮功能失衡，升高PVR，右心衰竭與死亡，形成PAH[5]。CHD合并PAH的根本治療方法為手術阻斷分流，但在未使用藥物治療前行手術，會加大患者術后心律失常、低氧血癥、低心排血量綜合征的風險性[6]。因此，選擇恰當的藥物治療在CHD疾病具有重要意義，已成為臨床研究的重點。常規吸氧，口服地高辛酏劑、雙氫克脲塞是臨床常用的治療措施，能夠穩定患者病情，但對血流動力學、心功能的改善效果不顯著。因此，本研究在此基礎上聯合波生坦藥物治療，以提高其生物療效。

波生坦是一種雙重內皮素受體拮抗劑，是臨床治療肺動脈高壓的首選藥物，同時也是第1個獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準的口服ETA/ETB受體平衡拮抗藥，與血管ETA結合的同時，也與上皮細胞、平滑肌細胞上的ETB相結合，拮抗內皮素-1(ET-1)血管收縮、下調受體表達及降低受體敏感性，發揮血管收縮與抗增殖作用[7]。藥理學分析，口服波生坦的生物利用度約為50%，飯前飯后均可以服用，半衰期為7 h，藥效穩定、持久，且通過與血清蛋白相結合發揮其作用，以蛋白結合形式存在的約為95%[8-9]。波生坦主要通過肝臟代謝，經尿液形式排出體外，對患者機體的影響較小，且在本研究中所有患者在治療期間未見肝腎功能受損、頭痛、水腫等不良反應，患者血常規、生化檢查未見異常，提示臨床應用該藥物具有較高的安全可靠性[10]。本研究中患者治療后PVR、股動脈SaO2、Qp/Qs和CO均較治療前有所改善，提示波生坦通過肺血管內皮功能改善、擴張肺小動脈，加速肺循環血流量，降低PVR，增高主動脈壓，增加左向右分流量，提升動脈SaO2。治療前后患者sPAP、dPAP、MPAP、HR和CVP無明顯變化。此外，治療前后患者RVD、LVEF、VP、PGTV、LVEDV和LVEDD等超聲心動圖指標比較亦無明顯變化，表明波生坦在逆轉肺血管重構、治愈肺動脈高壓的基礎上，可以穩定患者血流動力學指標，不會對其心功能造成影響。本研究發現所有患者治療后3、6個月6 MWD步行距離均較治療前有所提高，差異有統計學意義(P<0.05)，說明波生坦對患者運動耐量具有改善作用，有助于緩解呼吸困難病癥，降低肺動脈壓與PVR，增加CO，擴張肺小動脈，改善肺循環，這一結果與相關文獻報道相一致[11]。

綜上所述，CHD合并PAH患者行降肺動脈壓波生坦治療是安全有效的，對改善患者肺血流動力學、提高運動耐量、改善心功能具有顯著作用，值得臨床應用。

[1]張玉振，李玉峰，趙宏俊．波生坦片聯合西地那非治療兒童左向右分流型先天性心臟病術后殘留肺動脈高壓31例臨床評價[J]．中國藥業，2015，24(5)：14-15．

[2]李愛杰，顧虹，張陳，等．波生坦對兒童先天性心臟病相關肺動脈高壓的治療作用[J]．中國醫藥，2012，7(4)：414-416．

[3]李紅英，張會軍，王軍．波生坦治療低體質量嬰幼兒先心病合并重度肺動脈高壓的療效[J]．實用醫學雜志，2014，30(24)：4051-4052．

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[6]葉衛華，李伯君，盛煒，等．波生坦治療先天性心臟病相關肺動脈高壓的臨床療效[J]．南方醫科大學學報，2014，34(12)：1846-1848．

[7]田丹，管麗華，李明飛，等．波生坦治療中重度特發性及先天性心臟病相關肺動脈高壓40例[J]．中國新藥與臨床雜志，2014，33(6)：450-455．

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[10]肖仁杰．波生坦治療特發性肺動脈高壓的臨床療效[J]．國際醫藥衛生導報，2012，18(9)：1246-1247．

[11]談弘，張藝，徐浩，等．波生坦治療特發性肺動脈高壓的療效與安全性觀察[J]．現代生物醫學進展，2012，12(11)：2104-2106．

Prognosis of reducing pulmonary artery pressure in patients with congenital heart disease complicated with pulmonary hypertension

Xia Kun,Sun Dongming△,Wang Ruigeng，Yin Wei，Liu Ling

(DepartmentofVasculocardiology,WuhanChildren′sHospital,Wuhan,Hubei430016,China)

Objective To investigate the safety and efficacy of reducing pulmonary arterial pressure in patients with congenital heart disease(CHD) complicated with pulmonary hypertension(PAH).Methods From September 2014 to January 2015 in our hospital,34 patients with CHD complicated with PAH were selected,all of them were treated with endothelin receptor antagonist,bosentan,on the basis of conventional therapy.The hemodynamics observation,cardiac function detection and six-minute walking distance test(6 MWD)were performed after pulmonary artery pressure reducing therapy.Results After treatment,the pulmonary vascular resistance (PVR),arterial oxygen saturation(SaO2),Qp/Qs and right cardiac output(CO) in these patients was (218.30±91.25)dyn·s-1·cm-5,(95.16±7.84)%,(1.10±0.27) and (5.20±1.36) L/min,respectively,which were better than those before treatment(P<0.05).There was no statistically significant difference in the pulmonary artery systolic pressure(sPAP),pulmonary artery diastolic pressure pulse AI(dPAP),mean pulmonary arterial pressure(MPAP),heart rate(HR) and central venous pressure(CVP) before and after the treatment(P>0.05).There was no statistically significant difference in the right ventricular diameter(RVD),left ventricular ejection fraction(LVEF),three tricuspid regurgitation velocity(VP),three tricuspid valve transvalvular pressure difference(PGTV),left ventricular diastolic volume (LVEDV) and left ventricular diastolic diameter(LVEDD) before and after the treatment(P>0.05).After 3 months and 6 months of treatment,6 MWD was (378.09±40.12) and (423.07±35.32) m respectively,both of which were higher than those before treatment,the differences were statistically significant (P<0.05).Conclusion The application of bosentan therapy is safe and effective for patients with CHD complicated with PAH,which could improve pulmonary hemodynamics and 6 MWD.

pulmonary hypertension；congenital heart disease；safety；clinical effect

夏琨(1977-)，副主任醫師，本科，主要從事兒童心血管疾病研究。△

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.028

R725.4

A

1671-8348(2016)30-4265-02

2016-03-25

2016-07-13)