痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦口服治療潰瘍性結腸炎的療效觀察

黃國棟,武 艷，廖 鵬，黃媛華,李 倩,葛善飛,游 宇，梅文娟

(1.南昌大學第一附屬醫院中西結合科，南昌 330006；2.湖南中醫藥大學附屬衡陽醫院肛腸科，湖南衡陽 421001；3.湖南省馬王堆醫院消化內科，湖南長沙 410001)

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痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦口服治療潰瘍性結腸炎的療效觀察

黃國棟1,武 艷1，廖 鵬1，黃媛華2,李 倩3,葛善飛1,游 宇1，梅文娟1

(1.南昌大學第一附屬醫院中西結合科，南昌 330006；2.湖南中醫藥大學附屬衡陽醫院肛腸科，湖南衡陽 421001；3.湖南省馬王堆醫院消化內科，湖南長沙 410001)

目的 觀察痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦顆粒治療輕度、中度潰瘍性結腸炎(UC)的臨床療效。方法 選擇380例內鏡檢查臨床確診的輕度、中度UC患者，將其分為觀察組(190例)與對照組(190例)。觀察組給予痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦顆粒口服治療，對照組予美沙拉秦顆粒口服治療，療程均為8周。分別統計兩組的總有效率，并測定兩組患者治療前、后血清基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)與基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，免疫組織化學SP法檢測腸道標本S100鈣結合蛋白A12(S100A12)及晚期糖基化終末產物受體(RAGE)的表達。結果 觀察組總有效率為94.74%，對照組為89.47%，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后，兩組MMP-2、MMP-9表達水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后，觀察組RAGE及S100A12表達水平降低，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)。結論 痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦顆粒口服治療輕度、中度UC較單用美沙拉秦顆粒口服能更好地改善患者的臨床癥狀，具有更好的臨床療效。

結腸炎，潰瘍性；美沙拉秦；痛瀉寧顆粒；療效觀察

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性炎癥性疾病，病變部位主要是大腸黏膜和黏膜下層，臨床表現為反復出現的腹痛、腹瀉、黏液膿血便，同時伴有部分腸外癥狀和全身癥狀，嚴重影響患者的身體健康。UC因其具有病程較長，病情纏綿難愈，容易復發等特點，在治療上難度較大。現代醫學在該病的治療中尚缺乏特效的方法，中醫學將辨證論治與辨病施治相結合，針對UC的病因、病機及具體臨床表現進行辨證分型、選方用藥，可謂治法眾多、靈活多變。此外，還將中醫基本理論中標本兼顧、整體與局部相結合的方法運用于臨床實際。南昌大學第一附屬醫院2012年10月至2015年9月對380例UC患者用痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦顆粒口服治療該病，與美沙拉秦顆粒對照，并采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，免疫組織化學SP法檢測腸道標本S100鈣結合蛋白A12(S100A12)及晚期糖基化終末產物受體(RAGE)的表達。并觀察對比痛瀉寧顆粒與美沙拉秦口服聯合用藥在UC治療中的效果，為中藥治療UC提供實踐依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集UC患者380例，男260例，女120例，年齡21～65歲，平均(37.6±5.2)歲，均為南昌大學第一附屬醫院2012年10月至2015年9月住院患者，其中輕度UC患者150例，中度患者230例。病例的納入標準參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[1](以下簡稱標準，2012年廣州中華醫學會消化病學會炎癥性腸病學組制訂)，《標準》中明確規定“結腸鏡檢查黏膜活檢組織學結論提示重要改變”，同時，“具有持續發作或者反復發作腹痛、腹瀉和黏液膿血便、里急后重等癥狀，伴或不伴不同程度的全身癥狀”中的至少1項即可明確診斷UC。如果患者UC臨床癥狀不明顯，而結腸鏡及黏膜活檢組織學檢查的結論典型(或者有X射線鋇劑灌腸檢查表現明顯)者也可以診斷UC。UC沒有特異性癥狀與體征，故在診斷中有一定難度，目前主要方法是排除性診斷，只有在排除掉各種可能性的其他疾病之后才能對該病做出診斷。此次全部入選的患者病例均為輕度或中度UC，且為初發型、處于活動期的UC患者，依從性好，對于必要的檢查項目充分配合，且積極聽從醫生的治療建議。此次病例的排除標準：對試驗研究表示拒絕者，已發展為重度UC者，特異性感染者，缺血性結腸炎患者，克羅恩病患者，近期(1個月內)服用過對UC的治療可能會產生影響的藥物者，以及對美沙拉秦或痛瀉寧顆粒藥物過敏者。所有受試者均簽署知情同意書，愿意配合檢查、積極治療，可隨時隨訪；南昌大學附屬醫院倫理委員會對此次研究的倫理性進行了審核批準。將入選的UC患者分為對照組與觀察組，各190例。對照組中，男140例，女50例，平均年齡(39.9±4.3)歲；其中輕度UC患者70例，中度患者120例。觀察組中，男120例，女70例，平均年齡(36±6.2)歲；其中輕度UC患者80例，中度患者110例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 對照組：美沙拉秦(商品名：艾迪莎，國藥準字H20100063，生產廠家：法國愛的發制藥廠)每次1.0 g，4次/日，口服。觀察組：在對照組美沙拉秦用藥基礎上加用痛瀉寧顆粒(商品名：痛瀉寧，國藥準字Z20090043，生產廠家：重慶華森制藥有限公司)每次5 g，3次/日，口服。兩組療程均為3個月。受試者治療期間均攝入高熱量、高蛋白、易消化的飲食，少食多餐，補充維生素制劑；注意避免或減少刺激性食物、膳食纖維的攝入。試劑情況：人MMP-2、MMP-9 ELISA試劑盒(美國R&D公司)；RAGE鼠抗人單克隆抗體、S100A12抗體(美國Santa Cruzs公司)；PV-6000免疫組織化學檢測試劑(北京中杉金橋生物技術有限公司)；3,3′-二氨基聯苯胺(DAB)顯色液(福州邁新生物技術有限公司)。

1.2.2 標本獲取 血清標本獲取方法：受檢對象均于清晨空腹平靜狀態下肘部抽取5 mL靜脈血，分離得到血清，然后置于EP管，6 ℃冰箱存放。腸黏膜標本獲取方法：在內鏡下應用活檢鉗夾取鏡下UC炎癥最明顯部位的1～2塊黏膜組織，予甲醛保存，常規方法制片待測。

1.2.3 ELISA法檢測血清MMP-2、MMP-9表達 操作過程全部嚴格遵照ELISA試劑盒說明書。

1.2.4 免疫組織化學SP法檢測腸道標本S100A12和RAGE表達 操作過程全部嚴格遵照SP法。

1.2.5 療效標準 參照2007年濟南會議對我國炎癥性腸病(IBD)診斷治療規范的共識意見[1]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組療效明顯優于對照組。觀察組和對照組的總有效率比較，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組療效比較[n=190,n(%)]

*：P<0.01，與對照組比較。

2.2 兩組血清MMP-2、MMP-9水平比較 經過治療，對照組血清MMP-2為(8.50±0.33)pg/L，MMP-9為(9.70±0.41)pg/L，觀察組血清MMP-2為(4.50±0.31)pg/L，MMP-9為(5.20±0.32)pg/L；對照組治療后MMP-2、MMP-9水平均高于觀察組治療后，差異有統計學意義(P<0.01)，提示觀察組和對照組都可使患者MMP-2、MMP-9表達水平降低，但觀察組效果更加明顯，見表2。

表2 觀察組和對照組經治療前后MMP-2和MMP-9表達

*：P<0.01，與對照組治療后比較。

圖1 對照組治療前蘇木精-伊紅染色(×100)

圖2 對照組治療后蘇木精-伊紅染色(×100)

圖3 觀察組治療前蘇木精-伊紅染色(×100)

2.3 兩組治療后腸黏膜病理切片比較 對照組經治療后結腸黏膜發生輕度糜爛、潰瘍，潰瘍面減少。觀察組患者治療后結腸黏膜存在輕度的炎癥充血、水腫，以及細胞浸潤，個別患者存在部分黏膜的表層壞死，但相對對照組，觀察組患者上述明顯程度輕、范圍小，且僅局限于淺層局部，潰瘍面明顯減少，見圖1～4。

圖4 觀察組治療后蘇木精-伊紅染色(×100)

圖5 對照組治療前S100A12的表達(×400)

圖6 對照組治療后S100A12的表達(×400)

圖7 觀察組治療前RAGE的表達(×400)

2.4 兩組治療后免疫組織化學比較 觀察組治療后腸黏膜周邊組織RAGE和S100A12表達，RAGE和S100A12表達進一步減弱，與對照組治療后相比差異有統計學意義(P<0.01)，見表3、圖5～8。

表3 兩組治療后RAGE和S100A12表達比較

*：P<0.01 ，與對照組比較。

圖8 觀察組治療后RAGE的表達(×400)

3 討 論

當前普遍觀點是促炎細胞因子與抗炎細胞因子的失衡導致了UC的發生[2-4]。基質金屬蛋白酶(MMPs)作為一種蛋白水解酶，可有效降解細胞外基質成分，其活性的增加很可能會引起結腸上皮的損傷，所以，普遍認為其在結腸黏膜組織破壞和重構中發揮了重要作用[5]，故MMPs在UC的發病過程中具有重要意義。另外，研究顯示，MMP-2和MMP-9在UC病程中可以降解基底膜的主要成分Ⅳ型膠原[6]，而Ⅳ型膠原可以有效阻止炎癥擴散[7]。同時，測定細胞來源的蛋白標志物對判斷腸道炎癥具有重要意義。國外已有資料顯示，UC患者腸道黏膜中RAGE及其配體均高度表達[8-11]，認為RAGE及其配體在腸道的持續性損傷中扮演著重要角色。

當前臨床應用美沙拉秦作為一線用藥治療輕度、中度UC。美沙拉秦顆粒劑的有效成分是5-氨基水楊酸(5-ASA)，通過抑制結腸黏膜釋放白三烯，清除活性氧等損傷性因子。基于傳統藥物及近年來新技術治療UC的不良反應較多，不利于長期使用，且復發率較高，價格昂貴。筆者運用痛瀉寧顆粒與美沙拉秦顆粒聯合用藥來治療UC，尤其在輕度、中度腹瀉型UC患者的治療中取得了較好療效。本研究選擇380例內鏡檢查證實的輕中度UC患者，將其分為觀察組(190例)、對照組(190例)。觀察組予痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦顆粒口服，對照組予美沙拉秦顆粒口服，療程均為8周。分別統計兩組總有效率，并測定兩組患者治療前、后血清MMP-2和MMP-9水平。結果發現觀察組總有效率為94.74%，對照組總有效率為89.47%，兩組都可使患者治療后MMP-2和MMP-9表達水平明顯降低；但觀察組療效更明顯，差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組應用美沙拉秦聯合痛瀉寧顆粒用藥后RAGE、S100A12表達進一步減弱，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.01)，由此得出結論，痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦顆粒口服治療輕度、中度潰瘍性結炎具有更好的臨床療效，能更好地改善臨床癥狀。其機制可能為痛瀉寧顆粒中各種中藥(如白芍等)柔肝緩急止痛，抑制MMP-2、 MMP-9、RAGE和S100A12的表達，減少黏膜破壞，抑制促炎介質釋放，達到黏膜修復作用等。

綜上所述，痛瀉寧顆粒可柔肝緩急止腹痛、疏肝行氣、理脾運濕，并對多種腸道致病菌有抑制作用，能促進巨噬細胞的吞噬功能[12-15]；美沙拉秦有抗炎、抗免疫、近期療效佳的特點，采用痛瀉寧顆粒聯合美沙拉秦口服治療UC，既可縮短病程，又能充分減輕藥物不良反應對患者的不利影響，防止復發，具有更好的臨床療效。

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Experimental study on the treatment of ulcerative colitis with the combination of Tongxiening granule and Mesalazine

Huang Guodong1,Wu Yan1,Liao Peng1,Huang Yuanhua2,Li Qian3,Ge Shanfei1,You Yu1,Mei Wenjuan1

(1.DepartmentofChineseandWesternMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330006,China;2.DepartmentofAnorectal,theAffiliatedHengyangHospitalofTraditionalChineseMedicineofHunanUniversity,Hengyang,Hunan421001,China;3.DepartmentofGastroenterology,MawangduiHospitalofHunanProvince,Changsha,Hunan410001,China)

Objective To observe the clinical effect of combination of Tongxiening granule and Mesalazine on treating mild and moderate ulcerative colitis(UC).Methods Totally 380 patients with mild-to-moderate UC diagnosed through endoscopy were allocated to the control group (n=190) and observation group(n=190).For the observation group,patients were remedied with the combination of Tongxiening Granules and the Mesalazine by oral administration for eight weeks,meanwhile the control group only received the Mesalazine for eight weeks.The total effective rate of the two groups were statistically analyzed,and the levels of serum MMP-2 and MMP-9 before and after treatment in the two groups were measured.The expression of S100A12 and RAGE were detected by immunohistochemistry SP method.Results The total effective rate of the observation group and the control group was 94.74% and 89.47% respectively,and the difference was statistically significant(P<0.01).After treatment,the expression levels of MMP-2 and MMP-9 in the two groups were decreased,additionally the expression levels in the observation group was lower than those in the control group,and the difference was statistically significant (P<0.01).After treatment,the expression levels of RAGE and S100A12 in the observation group were decreased,and there was a significant difference when compared with the control group(P<0.01).Conclusion Combined application of Tongxiening Granules and Mesalazine in treating patients with mild-to-moderate UC could better improve clinical symptoms and bring better therapeutic effect than single use of Mesalazine.

colitis,ulcerative;mesalazine;Tongxiening granules;clinical effects observation

黃國棟(1974-)，副主任醫師，博士，主要從事臨床肛腸疾病研究。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.027

R574.62

A

1671-8348(2016)30-4261-04

2016-04-18

2016-06-26)