利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎的療效及作用機制

方榮，王倩，馮麗偉，歐陽洋

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海　201203)

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利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎的療效及作用機制

方榮，王倩，馮麗偉，歐陽洋

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海201203)

目的：觀察利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎的療效以及對T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+和免疫球蛋白IgA、IgM 與IgG的影響。方法：本組研究病例共80例，按數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，兩組各40例；所有患者均給予吸氧、補液、化痰以及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組采取利奈唑胺注射液靜脈滴注治療，1次/12 h，600 mg/次；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予胸腺肽粉針治療，100 mg/次，采取500 mL 5%葡萄糖注射液稀釋靜脈滴注，1次/d；所有患者均連續(xù)治療2周。比較兩組治療前后APACHEⅡ評分及動脈血氣變化；分析兩組治療2周后的臨床療效；檢測兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+以及IgA、IgM 與IgG變化。結(jié)果：治療組總有效率為92.5%，對照組為72.5%，治療組優(yōu)于對照組(χ2=4.242，P<0.05)；治療組治療后患者APACHEⅡ評分和PaCO2均顯著低于對照組，而PaO2和SaO2均顯著高于對照組(P<0.01)；治療組治療后患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+和IgA、IgM 和IgG均高于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論：利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎可改善患者動脈血氣水平，提高APACHEⅡ評分，提高臨床治療效果，提高T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+和IgA、IgM 與IgG水平可能是其發(fā)揮治療作用的機制之一。

利奈唑胺注射液；胸腺肽；重癥肺炎；T淋巴細(xì)胞亞群；免疫球蛋白

重癥肺炎為臨床常見危急重癥，常合并呼吸衰竭，其全身性炎癥反應(yīng)可引起多器官功能損害，是人類重要死亡常見因素之一；盡管相繼有新的抗菌藥物上市，然而該病引起的病死率仍居高不下[1]；研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制和免疫紊亂是重癥肺炎發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)；此外，老年重癥肺炎患者自身存有細(xì)胞免疫功能低下[2]。 因此，在給予抗感染的同時結(jié)合改善免疫功能輔助治療可能是提高療重癥肺炎臨床療效的重要途徑[3]。

胸腺肽作為免疫增強劑，目前臨床已廣泛用于細(xì)胞免疫低下的各種感染性疾病，如喘息性支氣管炎、肺結(jié)核等，其對重癥肺炎的治療效果也已得到臨床證實[4]；而將利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎的研究尚未見報道。本研究旨在觀察利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎的療效以及相關(guān)作用機制。

1　資料與方法

1.1一般資料

本研究共選擇符合條件的病例共80例，均為本院急診科病房和重癥監(jiān)護(hù)室2013年2月至2015年4月收治的重癥肺炎患者，按數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，兩組各40例；治療組中男性25例，女性15例；年齡59～68歲，平均(65.62±6.71)歲；平均急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)評分(23.51±2.88)分；對照組中男性27例，女性13例；年齡60～69歲，平均(66.31±7.58)歲；平均APACHEⅡ評分(23.27±2.63)分；兩組患者在性別、年齡和APACHEⅡ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，兩組具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國胸科學(xué)會(ATS)中重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]制定。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者在入院后2 d內(nèi)病變范圍擴大約為50%；(2)需要給予機械通氣；(3)患者尿量<400 mL/d或血清肌酐>177 μmol/L；(4)需借助升壓治療>4 h或存在膿毒性休克。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)氧合指數(shù)<250；(2)呼吸頻率>30 次/min；(3)病變范圍累及多個肺葉或雙肺；(4)舒張壓<60 mmHg；(5)收縮壓<90 mmHg。同時合并1條主要癥狀或者2條次要癥狀者，即可確診為重癥肺炎。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡45～70歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并呼吸系統(tǒng)其他疾病者；(2)近期采用免疫抑制劑以及糖皮質(zhì)激素治療者；(3)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(4)對本藥物過敏或自身過敏體質(zhì)者。

1.4治療方法

1.4.1基礎(chǔ)治療所有患者均給予吸氧、補液、化痰以及營養(yǎng)支持等治療；對低氧血癥患者給予機械通氣；急性腦功能損傷者采取營養(yǎng)腦細(xì)胞、脫水降顱壓治療；急性肝功能損傷者采取保肝治療；急性心肌損害者采用營養(yǎng)心肌治療；消化道應(yīng)激性潰瘍出血者采取抑酸止血、保護(hù)黏膜治療；急性腎功能損害者在必要時采取血液透析等治療。

1.4.2對照組采取利奈唑胺注射液(Fresenius Kabi AB，國藥準(zhǔn)字H20060289)靜脈滴注治療，1次/12 h，600 mg/次。

1.4.2治療組在對照組基礎(chǔ)上給予胸腺肽粉針(北京賽升藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H11022238)治療，100 mg/次，采取500 mL 5%葡萄糖注射液稀釋靜脈滴注，1次/d。所有患者均連續(xù)治療2周。

1.5觀察指標(biāo)

(1)兩組治療前后APACHEⅡ評分[6]評分指標(biāo)包括年齡、格拉斯哥評分、嚴(yán)重器官系統(tǒng)功能不全或免疫損害和生理指標(biāo)4項，得分越高提示預(yù)后越差；(2)兩組治療前后動脈血氣分析檢測指標(biāo)包括二氧化碳分壓(PaCO2)，血氧分壓(PaO2)和血氧飽和度(SaO2)，應(yīng)用血氣分析儀(ABL800型，丹麥ABL)進(jìn)行測定；(3)兩組治療前后免疫功能檢測 晨起空腹抽取所有患者靜脈血約5 mL；外周血中CD4+和CD8+采用流式細(xì)胞儀測定，計算CD4+/CD8+比值，試劑盒由貝克曼公司提供；(4)兩組治療前后免疫球蛋白(Ig)A、IgM 、IgG檢測 采用免疫比濁法測定，試劑盒由貝克曼公司提供。

1.6疾病療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：兩組治療2周后，臨床癥狀消失，肺啰音消失或明顯減少，肺部影像學(xué)提示基本正常，體溫恢復(fù)正常，血氣指標(biāo)正常。好轉(zhuǎn)：兩組治療2周后，臨床癥狀減輕，肺部啰音減少，肺部影像學(xué)查體病灶未被完全吸收，血氣指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無效：兩組治療2周后，臨床癥狀、體征以及血氣指標(biāo)均無改善，甚或惡化。總有效率=顯效率+有效率。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1兩組療后療效比較

兩組療效等級的秩和檢驗結(jié)果顯示治療組與對照組的療效等級有差別(z=2.55，P=0.01)，治療組療效較好。治療組總有效率為92.5%，對照組為72.5%，治療組優(yōu)于對照組(χ2=4.242，P<0.05)，見表1。

表1　兩組療后療效比較(n=40)

*P<0.05，與對照組比較。

2.2兩組動脈血氣指標(biāo)變化和APACHEⅡ評分比較

兩組患者治療后APACHEⅡ評分和PaCO2均顯著降低，而PaO2和SaO2均顯著升高(P<0.01)；治療組治療后患者APACHEⅡ評分和PaCO2均顯著低于對照組，而PaO2和SaO2均顯著高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

組別APACHEⅡ/分PaCO2/mmHgPaO2/mmHgSaO2/%對照組 治療前24.12±4.8689.52±8.7751.27±5.5770.56±7.72 治療后19.26±2.94*61.06±6.58*63.22±6.34*80.98±8.46*治療組 治療前23.93±4.9788.94±8.6550.82±5.4371.04±7.61 治療后14.11±2.63*#46.49±4.95*#81.53±8.79*#89.16±8.64*#

*P<0.01，與本組治療前比較； #P<0.01，與對照組治療后比較。

2.3兩組T淋巴細(xì)胞亞群和免疫球蛋白比較

對照組治療后患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+和IgA、IgM 和IgG較治療前均無顯著改變；治療組治療后患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+和IgA、IgM 和IgG均顯著提高(P<0.01)，且均高于對照組治療后，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

組別CD4+/CD8+IgA/g·L-1IgM/g·L-1IgG/g·L-1對照組 治療前1.31±0.242.01±0.280.98±0.159.24±1.15 治療后1.32±0.192.03±0.310.99±0.129.30±1.06治療組 治療前1.34±0.212.05±0.220.98±0.199.31±1.20 治療后1.73±0.27*#2.73±0.34*#1.93±0.33*#11.17±1.39*#

*P<0.01，與本組治療前比較；#P<0.01，與對照組治療后比較。

3　討論

重癥肺炎是一種感染性疾病，細(xì)菌感染是其主要病因，采用抗生素治療是當(dāng)前臨床治療該病的常用療法；利奈唑胺是新型惡唑烷酮類抗生素，可結(jié)合菌核糖體50S亞基，阻止形成mRNA70S起始復(fù)合物，從而對細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起到抑制效果；利奈唑胺的抗菌效果可全面覆蓋G+菌，故在肺部炎癥疾病治療中發(fā)揮了獨特的療效[7]。在本研究中，筆者在對照組患者中給予利奈唑胺干預(yù)治療，取得一定臨床療效，結(jié)果與以往研究報道相近[8]。

然而，重癥肺炎反復(fù)采取抗生素治療易引起細(xì)菌 變異以及耐藥性增強，呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，慢性炎癥刺激免疫系統(tǒng)，引起免疫疲憊和細(xì)胞免疫功能降低[4]。因此，在抗菌基礎(chǔ)上采取免疫調(diào)節(jié)治療是提高該病臨床療效的重要療法。胸腺肽是從動物胸腺中提取多肽，具有免疫調(diào)節(jié)以及免疫刺激作用；胸腺肽的主要靶細(xì)胞是T細(xì)胞，能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化及其成熟，從而使機體發(fā)揮有效的免疫功能[9]。

本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎可顯著降低患者APACHEⅡ評分，改善動脈血氣指標(biāo)；治療2周后分析治療效果發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療組患者總有效率為92.5%，顯著優(yōu)于對照組；以上結(jié)果均提示利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療可顯著提高重癥肺炎的臨床療效。

細(xì)胞免疫參與了重癥肺炎的發(fā)生及病程進(jìn)展。T淋巴細(xì)胞在抗原刺激后，可增殖、分化并釋放細(xì)胞因子，CD4+T 細(xì)胞作用于靶細(xì)胞后產(chǎn)生信號，同時分泌細(xì)胞因子執(zhí)行免疫功能，CD8+T 細(xì)胞具有細(xì)胞殺傷活性；研究發(fā)現(xiàn)，在CD8+T 細(xì)胞發(fā)揮對病原體的殺傷過程中，CD4+T 細(xì)胞起到重要介導(dǎo)作用，若CD4+T細(xì)胞減少能夠阻止CD8+T細(xì)胞分化成熟，最終引起CD4+/CD8+降低[10]。本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎可明顯提高患者CD4+/CD8+。提示利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽對重癥肺炎的治療效果可能與其提高T淋巴細(xì)胞亞群功能密切相關(guān)。

免疫球蛋白可提高血清Ig水平，激活補體同時增強吞噬作用，對細(xì)菌或病毒感染導(dǎo)致的免疫紊亂具有調(diào)控作用[11]；以往研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽可提高重癥肺炎患者血清免疫球蛋白水平[12]；本研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療后患者血清IgA、IgM 、IgG免疫球蛋白水平顯著升高，提示經(jīng)利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽對重癥肺炎的治療效果可能與其調(diào)節(jié)體液免疫功能密切相關(guān)。

綜上所述，利奈唑胺注射液聯(lián)合胸腺肽治療重癥肺炎可明顯降低APACHEⅡ評分，改善動脈血氣指標(biāo)，提高臨床療效，提高患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群比例和免疫球蛋白表達(dá)可能是其發(fā)揮上述治療效果的作用機制之一，但其臨床療效和具體機制尚有待進(jìn)一步探究。

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(學(xué)術(shù)編輯：譚光林)

Efficacy and mechanism of linezolid injection combined with thymosin in treatment of severe pneumonia

FANG Rong，WANG Qian，F(xiàn)ENG Li-wei，OUYANG Yang

(EmergencyDepartment,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200021,China)

Objective：To observe curative effect of linezolid injection combined with thymosin in treatment of severe pneumonia and its influences on levels of T lymphocyte subsets CD4+/CD8+,IgA,IgM and IgG.Methods：Eighty severe pneumonia patients were randomly divided into treatment group and control group of 40 cases each according to randomized digital table. All patients were given routine medical treatment of oxygen,infusions,dissipating phlegm and nutrition support.The control group were added intravenous linezolid injection(q12h,600 mg/time).On the basis of the control treatment,the treatment one received thymosin(100 mg/time,qd) with 500 mL 5% glucose for diluting intravenous drip.Courses of treatment for two groups were two weeks. The changes of arterial blood gas and scores of APACHEⅡ were compared pre-post treatment to evaluate curative effects in both groups.Levels of T lymphocyte subsets CD4+/CD8+,IgA,IgM and IgG pre-post treatment were detected in two groups.Results：The total effective rate for treatment group was 92.5%,better than control group with 72.5%(χ2=4.242,P<0.05).PaCO2and APACHEⅡ in treatment group were obviously lower than those of control one,while SaO2and PaO2were obviously higher than those of control one after treatment(P<0.01).Levels of T lymphocyte subsets CD4+/CD8+,IgA,IgM and IgG in treatment group were obviously higher than those of control group with significant differences after treatment(P<0.01).Conclusion：Linezolid injection combined with thymosin in treatment of severe pneumonia could improve APACHEⅡscores, arterial blood gas and curative effect.Increasing levels of T lymphocyte subsets CD4+/CD8+,IgA,IgM and IgG may be one of its mechanism.

Linezolid Injection；Thymosin；Severe pneumonia；T lymphocyte subsets；Immunoglobulins

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.03.031

2015-10-13

方榮(1973-), 女, 副主任醫(yī)師。通訊作者：馮麗偉，E-mail：13601666300@163.com

時間：2016-6-1617∶46

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160616.1746.062.html

1005-3697(2016)03-0396-04

R563.1

A