血清惡性腫瘤特異性生長因子及肝細(xì)胞生長因子水平對膀胱癌新生血管相關(guān)因子的影響

閆小晨，張連棟

(1.銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院泌尿外科，陜西 銅川　727000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西 西安　710004)

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血清惡性腫瘤特異性生長因子及肝細(xì)胞生長因子水平對膀胱癌新生血管相關(guān)因子的影響

閆小晨1，張連棟2

(1.銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院泌尿外科，陜西 銅川727000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西 西安710004)

目的：研究血清惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF)及肝細(xì)胞生長因子(HGF)水平對膀胱癌新生血管生成的影響。方法：選擇到本院泌尿外科就診的91例膀胱癌患者，Ⅰ期24例，Ⅱ期30例，Ⅲ期26例，Ⅳ期11例，對各期患者血清TSGF及HGF、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF) 及促血管生成素 1(Ang-1)進(jìn)行檢測。結(jié)果：Ⅱ期患者TSGF及HGF較Ⅰ期出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，Ⅲ期患者TSGF及HGF較Ⅰ期、Ⅱ期均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者TSGF及HGF較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)；Ⅱ期患者VEGF較Ⅰ期顯著升高(P<0.05), Ⅲ期患者VEGF較Ⅰ期、Ⅱ期均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，b-FGF及Ang-1較Ⅰ期患者均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者VEGF較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期出現(xiàn)顯著差異(P<0.05), b-FGF及Ang-1較Ⅰ期、Ⅱ期出現(xiàn)顯著差異(P<0.05)。TSGF與VEGF、b-FGF及Ang-1呈顯著正相關(guān) (P<0.05)，HGF與VEGF呈顯著正相關(guān) (P<0.05)。結(jié)論：TSGF及HGF水平升高可能是導(dǎo)致膀胱癌進(jìn)展的重要因素，該過程與新生血管生成相關(guān)因子水平升高可能相關(guān)。

膀胱癌；血清惡性腫瘤特異性生長因子；肝細(xì)胞生長因子；新生血管

膀胱癌是泌尿系常見的惡性腫瘤之一，其中尿路上皮癌約占膀胱癌的90%以上。患者早期多無典型癥狀，隨病情進(jìn)行出現(xiàn)無痛性全程肉眼血尿及膀胱刺激征等[1]。隨治療技術(shù)的進(jìn)展，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBt)已成為非肌層浸潤性膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一[2]，但部分患者存在術(shù)后容易復(fù)發(fā)并出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF)及肝細(xì)胞生長因子(HGF)反映惡性腫瘤形成及生長的特異性腫瘤標(biāo)志物之一[4]，在反映腫瘤新生血管形成方面具有重要作用[5]，但目前對TSGF及HGF對膀胱癌新生血管生成的影響尚未明確。本研究對不同分期的膀胱癌患者檢測上述因子，初步明確了上述因子之間的關(guān)系。

1.1資料與方法

選擇2012年1月至2015年1月期間在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院治療的膀胱癌患者91例，年齡51～68歲，平均年齡為(54.1±12.6)歲，體重(62.7±18.5)kg，入選患者的診斷均通過病理檢查明確并采用國際抗癌聯(lián)盟制(UICC)制定的分期標(biāo)準(zhǔn)，并除外已經(jīng)受放、化療等治療及合并心、腦、腎嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病及其他部位惡性腫瘤患者。膀胱癌分期參照2002年制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，其中T1為腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織；T2為腫瘤侵犯肌層；T3為腫瘤侵犯膀胱周圍組織；T4為腫瘤侵犯以下任一器官或組織。入選患者Ⅰ期24例，Ⅱ期患者30例，Ⅲ期患者26例，Ⅳ期患者11例。

1.2檢測指標(biāo)

1.2.1TSGF及HGF測定所有研究對象均于入選后抽取靜脈血2 mL，室溫靜止后離心，去除混雜的細(xì)胞成分及纖維組織，置于-80 ℃待檢。TSGF及HGF測定采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)。

1.2.2VEGF、bFGF及Ang-1檢測采用ELISA法檢測血清VEGF、bFGF及Ang-1, 檢測檢測由我院檢驗科完成，操作嚴(yán)格按照說明進(jìn)行，并保證在試劑有效期內(nèi)使用且保證質(zhì)控符合國家標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1各組TSGF及HGF結(jié)果比較

對各組TSGF及EGF水平進(jìn)行分析，Ⅱ期患者TSGF及HGF較Ⅰ期出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，Ⅲ期患者TSGF及HGF較Ⅰ期、Ⅱ期均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者TSGF及HGF較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，見表1。

表1　各組TSGF及HGF結(jié)果比較

*P<0.05，與Ⅰ期組比較； #P<0.05，與Ⅱ期組比較；△P<0.05，與Ⅲ期組比較。

2.2各組VEGF、bFGF及Ang-1水平比較

對各組VEGF、bFGF及Ang-1水平進(jìn)行分析，Ⅱ期患者VEGF較Ⅰ期顯著升高(P<0.05),Ⅲ期患者VEGF較Ⅰ期、Ⅱ期均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，bFGF及Ang-1較Ⅰ期患者均出現(xiàn)顯著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者VEGF較Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期出現(xiàn)顯著差異(P<0.05), bFGF及Ang-1較Ⅰ期、Ⅱ期出現(xiàn)顯著差異(P<0.05),見表2。

表2　各組VEGF、bFGF及Ang-1水平比較

*P<0.05，與Ⅰ期組比較； #P<0.05，與Ⅱ期組比較；△P<0.05，與Ⅲ期組比較。

2.3血清TSGF及EGF與VEGF、bFGF及Ang-1相關(guān)性分析

分析TSGF及EGF與VEGF、bFGF及Ang-1相關(guān)性，TSGF與VEGF、bFGF及Ang-1呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，EGF與VEGF呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與bFGF及Ang-1未見顯著相關(guān)性 (P>0.05)，而與年齡、體重未見顯著相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3　TSGF及EGF與VEGF、bFGF及Ang-1相關(guān)性分析

3　討論

膀胱癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，該疾病多起源于尿路上皮細(xì)胞，由于膀胱癌具有較強侵襲性，約有15%膀胱癌患者初次就診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會。在諸多因素中，腫瘤分期是膀胱癌最重要的預(yù)后因子。研究表明血管內(nèi)皮生長因子等因子表達(dá)在促進(jìn)膀胱癌新生血管組織形成過程中起重要作用，是加速膀胱癌進(jìn)展及分期的重要因素[6]，但目前尚缺乏對新生血管生成相關(guān)因子與促進(jìn)腫瘤發(fā)展相關(guān)因子的研究。

由本研究可以看出，隨膀胱癌分期的升高，TSGF及EGF均出現(xiàn)顯著升高，VEGF，bFGF及Ang-1較顯著升高，其中VEGF增加更為明顯。TSGF及HGF是惡性腫瘤形成和生長時促使腫瘤及周邊毛細(xì)血管大量增殖并釋放到外周血液中的因子，是由糖脂、糖蛋白、寡聚糖等多種小分子構(gòu)成[7]，對上皮組織來源的惡性腫瘤早期具有一定的優(yōu)勢，尤其表現(xiàn)在可排除假陽性干擾、腫瘤早期即可出現(xiàn)升高等方面[8]。HGF主要由基底膜分泌，可直接破壞細(xì)胞間緊密連接，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)遷移，成為膀胱癌細(xì)胞向外浸潤的重要因素，并為新生血管生長提供組織學(xué)基礎(chǔ)，同時HGF可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和運動[9]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂并降低調(diào)亡水平等方面，可明顯增加Bcl-2的表達(dá)，間接促進(jìn)新生血管形成[10]。這成為膀胱癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要誘導(dǎo)因素。TSGF及HGF水平的升高提示兩者是導(dǎo)致膀胱癌進(jìn)展的重要因素。

VEGF等因子表達(dá)的增高，加速新生血管形成并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分裂加速，成為導(dǎo)致血管通透性增加的重要因素[11]。這直接促進(jìn)微血管的形成，增加腫瘤微血管密度，成為腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移的重要誘發(fā)因素[12]。同時有研究表明，VEGF參與淋巴管形成過程的調(diào)控，可通過與VEGFR結(jié)合，促進(jìn)淋巴管的新生。因而其水平的變化對于預(yù)測腫瘤早期有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有著積極的意義。分析TSGF及EGF與VEGF、bFGF及Ang-1相關(guān)性，TSGF與VEGF、bFGF及Ang-1呈顯著正相關(guān)，EGF與VEGF呈顯著正相關(guān)。這提示TSGF及HGF促進(jìn)腫瘤生成的作用，可能是其通過上調(diào)VEGF等因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管形成，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及腫瘤細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致膀胱癌分期的升高。

綜上所述，TSGF及HGF水平升高是導(dǎo)致膀胱癌分期進(jìn)展的重要因素，該過程與新生血管生成相關(guān)因子水平升高密切相關(guān)，對上述因子進(jìn)行監(jiān)測有助于明確該系列指標(biāo)在膀胱癌病情變化中的臨床意義。

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(學(xué)術(shù)編輯：羅光恒)

Effects of tumor specific growth fanctor and hepatocyte growth factor in serum on neovascularization factors in bladder cancer patients

YAN Xiao-chen1，ZHANG Lian-dong2

(1.DepartmentofUrology,TongchuanMiningCentralHospital,Tongchuan727000,Shaanxi；2.DepartmentofUrology，TheSecondAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity，Xi′an710004,Shaanxi,China)

Objective：To investigate the effects of tumor specific growth fanctor (TSGF) and hepatocyte growth factor( HGF) in serum on neovascularization factors in bladder cancer patients.Methods：91 cases of bladder cancer patients including grade Ⅰ 24 cases, 30 cases of patients with grade Ⅱ,Ⅲ grade 26 cases,Ⅳ grade 11 patients were enrolled.TSGF and HGF,the vascular endothelium growth factor (VEGF),the basic fibroblast growth factor (b-FGF) and the angiopoietins-1 (Ang-1) were detected.Results：TSGF and HGF in patients with grade Ⅱ compared with grade Ⅰ showed significantly higher level (P<0.05),TSGF and HGF of Ⅲ grade patients compared with gradeⅠ,Ⅱ grade were significantly higher (P<0.05) ,TSGF and HGF of Ⅳ grade compared with grade Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ were significantly higher (P<0.05).VEGF in grade Ⅱ patients was significantly higher than that in grade Ⅰ (P<0.05),VEGF in stage Ⅲ patients compared with Ⅰ,Ⅱ significantly increased (P<0.05),b-FGF and Ang-1 compared with Ⅰ stage patients significantly increased (P<0.05),VEGF in stage Ⅳ compared with grade Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ showed significant difference (P<0.05),b-FGF and Ang-1 compared with grade Ⅰ,Ⅱ grade showed significant difference (P<0.05).TSGF with VEGF,b-FGF and Ang-1 showed significant positive correlation (P<0.05),HGF and VEGF showed significant positive correlation (P<0.05).Conclusion：Elevated levels of HGF and TSGF is an important factor leading to bladder cancer progress,the process may be related to the elevated levels of neovasculization correlation factor.

Bladder cancer;Tumor specific growth fanctor (TSGF)；Hepatocyte growth factor(HGF);Neovasculization

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.03.02

國家自然科學(xué)基金(81471446)

2016-03-04

閆小晨(1978-)，男，主治醫(yī)師。通訊作者：張連棟，E-mail：78402275@qq.com

時間：2016-6-1617∶46

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160616.1746.004.html

1005-3697(2016)03-0291-03

R737.14

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