基于無跡卡爾曼濾波器的Sub Thalamic Nucleus神經元關鍵參數及變量獲取*

王海洋，王江，陳穎源△

（1.白城師范學院 機械工程學院，吉林 白城137000；2.天津大學 電氣工程學院，天津300072）

1 引 言

帕金森病（parkinson′s disease，PD）是一種神經退行性疾病，多發生在老年人當中，目前是嚴重威脅老年健康的第一殺手。現在科學研究已經確認，癲癇的發病區域在海馬［1-2］，而丘腦和基底核的病變是導致帕金森的主要原因［3］。

目前治療帕金森病的方法主要有保守的藥物療法、通過外科手術進行神經核團損毀、干細胞移植以及深度腦刺激（deep brain stimulation，DBS）等四種方法［3］。以上幾種療法都各有優缺點，藥物療法容易出現耐藥性以及不可預料的副作用，手術神經核團損毀雖然療效明顯但是手術具有一定風險且不可逆轉，干細胞移植只是應用在實驗室之中，離臨床應用還有很大的距離［4-5］。深度腦刺激已經應用到了臨床，且獲得了比較好的效果，得到了專家、患者和家屬的一致認可，它不但可以使副作用最大程度減少［6］，而且通過采用不同的刺激組合（電極觸點、脈寬、頻率和刺激強度等）可以對不同病人不同階段獲得最為滿意的治療效果。但是DBS的治療機制尚不是明確，有待于我們進一步的進行理論研究及探討。

目前大部分DBS刺激都是開環控制的，這大大的降低了DBS的療效［2］。現代控制理論的發展以及微電極記錄技術的提高使DBS刺激的閉環控制成為可能［7-8］。目前微電極記錄還只限于神經元放電電位的記錄，對于細胞內各個通道離子的濃度或者離子通道的打開概率等物理量還不能測量［2］，而往往這些不能測量的物理量恰恰是導致神經疾病的根本原因，如果在閉環控制中直接以這些導致病因的物理量為被控量（作為反饋信號），實現閉環控制具有更好的控制目標和控制效果［18］。這些物理量怎么才能獲得呢？無跡卡爾曼濾波器（UKF）［9-10］以及自適應同步［11-13］的發展使這種想法成為可能，它們是通過測量的神經元放電電位，再根據神經元的基本數學模型來完成這些物理量的實時估計。目前在現代控制理論中，用于參數估計最為有效的是無極卡爾曼濾波器，它已經在生物控制中得到了應用［2，15］。20世紀90年代初無極卡爾曼濾波器就已經廣泛的應用在了航天、氣象以及工業中［14］，在神經領域中UKF也得到了廣泛的應用，Ullah等人使用UKF實現了Hodgkin-Huxley神經元的動力學特性的跟蹤及控制［16］，Schiff等人甚至使用UKF實現了大腦皮層網絡數據的動態觀測［17］，因此，使用UKF實時估計這些關鍵物理量作為反饋信號提高閉環控制的效率成為了可能

目前大量文獻已經證明，電磁刺激是治療神經性疾病的有效手段［18-21］。本研究主要是為進一步實現帕金森DBS閉環控制做一些前期理論研究，針對基底核中的丘腦底核（sub thalamic nucleus，STN）在外界DBS刺激下相關參數的實時估計，并對估計效果進行評估，同時實時估計STN神經元其它變量，特別是慢變量，為下一步慢變量跟蹤控制實現成為可能。大量的實驗已經證明，對STN的刺激會直接的影響GPi平均放電率。GPi對丘腦具有抑制性輸入，直接影響丘腦的興奮性［22，23］。因此，對 STN的慢性刺激可以治療和改善帕金森病。

2 外電場作用下STN神經元描述

STN神經元模型為類HH神經元模型［24-25］，其膜電位的微分方程如下描述：

本模型中vsn為膜電位，為從GPe突觸注入STN細胞的電流，其它量分別為漏電流、鈉離子通道電流、鉀離子電流、T-type型低閾值鈣離子電流、高閾值鈣離子電流和后超級化鉀離子電流。通常在分析單個STN神經元時，可以把STN神經元的每個體看做存在與各向同性介質內的球形細胞［26-27］，那么外電場作用就等效于在細胞膜上施加一個額外的電壓項，因此，在外電場作用下的各離子通道電流如下給出：

在這里，Ve在外部DBS作用下等效到膜電位上的電動勢，STN神經元比HH模型多了三個離子通道，分別為 IAHP、ICa和IT。這里的m、n、h和r分別為各個相應離子通道的打開概率，［Ca］為細胞內鈣離子濃度，它們都和膜電壓存在著一定的微分關系，所以整個STN神經元模型可以用如下5個微分方程組來描述：

這里的 X∞（vsn）（X=m，n，h，a，r，s）為各個門控變量的穩態值，τ（vsn（X=n，h，r）為相應離子通道打開和關閉的時間常數，b∞（r）為T型低閾值鈣離子電流的失活概率穩態值。

3 無極卡爾曼濾波器

在擴展卡爾曼濾波器（EKF）中需要對每一步進行線性化處理，而無跡卡爾曼濾波器（UKF）是在每一步使用sigma點集來完成上一個時刻對本時刻的估計，所以不需要每一步線性化，這使得UKF更適合對非線性系統進行估計。

對系統估計執行步驟如下：

（b）通過 sigma點集得到系統狀態 x^（t|t-Δt）和系統輸出狀態y^（t|t-Δt）的估計，這種估計是t時刻對t-Δt時刻的系統狀態估計值。

（c）演化相關的協方差矩陣 PXX（t|t-Δt），PYY（t|t-Δt），PXY（t|t-Δt）。

（d）更新當前狀態的輸出和誤差協方差x^（t|t），P（t|t）

因為可以把待估計的參數作為一個虛擬的狀態，因此UKF不但可以很好的估計系統的輸出狀態，而且對系統參數的估計也具有相當理想的結果。

4 關鍵參數的估計

從神經數學模型以及生理實驗可知，一些神經性疾病通常是由于一些關鍵參數的改變導致的，如果以這些關鍵參數為反饋變量，形成神經系統的閉環控制具有更好的生理意義及控制效果，但是這些關鍵參數的值很難在實際生理實驗中測得，這嚴重制約了這種閉環控制的實現。為了解決該矛盾，目前有很多專家提出間接獲取這些參數的方法，即通過測量的膜電位信號，根據相應神經元數學模型架構，通過觀測器實現對它們的估計［11］。

在文獻［28］中，作者給出了STN神經元的電流-電壓關系。得到STN神經元的峰放電起到決定性作用的是鉀通道和鈉通道。本研究旨在討論UKF實現對STN神經元鉀通道和鈉通道相關參數的實時估計，為下一步實現神經放電的控制和治療起到基礎性理論依據。

4.1 單參數的UKF估計

取文獻［24-25］的標準參數，在不加外部磁場刺激下，STN神經元呈現慢放電狀態，鑒于文獻［28］中所述，鈉離子通道是神經元放電過程中的重要作用，本研究首先以鈉離子通道重要參數gNa來進行估計。圖1a中紅色點狀圖形是加有一定噪聲的膜電壓信號，藍色為通過UKF估計出的膜電壓信號，從圖中可以看出，UKF對噪聲具有很好的濾除作用。表1給出了UKF和自適應同步分別對gNa的估計值，圖1b中紅線是標準的gNa，藍線是UKF估計出的gNa，圖1c藍線是使用自適應同步估計出的gNa，由以上提供的表和圖我們可以發現，通過UKF來對單個參數的估計跟蹤速度很快，大約在500 MS的時間即可準確的反應gNa的真實值，而且誤差很小，在0.3%左右，完全符合我們的誤差范圍內，而使用自適應同步估計的誤差很大，在6.4%左右。單個變量的UKF估計效果理想，跟蹤速度快，而使用自適應同步估計效果不理想。

表1 單參數gNa的UKF估計及自適應同步估計對照表Table 1 The comparison table of the UKF estimate and the Adaptive-Sync estimates of one parameter gNa

圖1 單參數的UKF估計，（a）膜電壓 （b）鈉離子通道電導Fig 1 The UKF estimates of one parameter（a）Membrane voltage（b）Conductance of sodium ion channel

4.2 多參數變化的UKF估計

為了更好的定量評價UKF和混動同步自適應參數估計的效果。這里定義兩個估計效果指標，（1）相對誤差，其中p為參數跟蹤穩定后的平均值，Q為估計參數的真值。（2）波動誤差為，其中ρ是跟蹤穩定后的估計參數的振動的峰峰值，Q仍為估計參數的真值。

在STN神經元放電中，導致不正常放電的參數可能不止一個，為了證明UKF參數估計的有效性和普適性，以下同時估計鈉離子通道的gNa和鉀離子通道gk，取文獻［24-25］中的標準參數，同時給予一定的外電場刺激，電場在細胞膜上產生了-10 V的電動勢，產生快速放電序列見圖2（a），為了具有更好的普適性仍然在產生的膜電位中加有噪聲。圖2（b）是 gNa的 UKF估計曲線，圖2（c）是gk的 UKF估計曲線，其中紅線為標準值，藍線為估計值，最后gNa相對誤差為0.35%，gk的相對誤差為0.38%；圖2（d）是 gNa的自適應同步估計曲線，圖2（e）是 gk自適應同步估計曲線；表2中給出了UKF估計和自適應同步估計的相對誤差和波動誤差。從圖和表中可以看到即使是同時估計多個參數，UKF一樣具有很好的適用性，無論相對誤差和波動誤差都很小，達到了很好的估計跟蹤效果，而自適應同步估計的相對誤差和波動誤差都較大。

表2 兩種方法的估計誤差Table 2 The estimation error of the two methods

5 變量的估計

對于STN神經元的膜電位以外的變量如r、n、h及Ca離子濃度的估計，UKF都具有很好的估計效果［2］，在實際放電過程中，往往是這些離子通道的打開概率決定了神經細胞放電的形式，因此，估計出其狀態具有重要的生理作用。圖3給出了UKF對某些變量的估計效果，其中（a）為Ca離子濃度的估計，（b）為鈉離子打開概率的估計，（c）為鉀離子打開概率的估計，（d）為鈣離子打開概率的估計，其中紅線為標準值，藍線為估計值，從圖中可以看出各個變量的估計值大概在250 mm左右達到了標準值，估計跟隨速度很快，具有很好的實時性，說明了UKF在電生理學中實現關鍵參數及變量的估計具有很好的實時性和可行性。進一步說明，在變量的估計中，使用自適應同步估計效果也非常理想，和UKF估計具有相當的效果，只是跟蹤速度略有延遲，在實際使用中已經很理想了，在此就不詳細論述比較了。

圖2 多個關鍵參數同時估計a.膜電位；b.鈉離子通道電導UKF估計；c.鉀離子通道電導UKF估計；d.鈉離子通道電導自適應同步估計；e.鉀離子通道電導自適應同步估計Fig 2 Simnltaneous estimation of several key parameters

6 結論

UKF在生物電信息處理方面已經得到了很好的應用，在文獻［16］中Ghanim等人使用UKF去預測HH神經元的放電狀態和未來的軌跡，重新建立離子通道的動力學，進而通過動態的電導鉗對神經元的放電行為進行了控制，證明了細胞的病態行為的可控性，對神經疾病的外部電磁刺激診斷和治療給予了很大理論支持。

圖3 對其它變量的估計a.鈣離子濃度；b.鈉離子通道打開概率；c.鉀離子通道打開概率；d.鈣離子通道打開概率Fig 3 Estimation of other variables

為了實現神經系統的控制，要正確的獲取這些關鍵參數和關鍵變量，而它們往往通過實際測量很難得到，因此采用可測量信號（比如神經元的膜電位），通過預知的數學模型采用UKF估計出它們，然后再將其應用到控制系統中，這樣就可以實現了神經系統活動的外部電磁控制。因此，討論如何獲得關鍵參數和變量在神經系統控制中尤為重要，本研究就是通過UKF實現了STN神經元的關鍵參數及變量的準確估計，證明了UKF估計效果要遠遠好于自適應同步估計，它不但相對誤差較小而且動態誤差控制的也非常理想，為進一步實現外部電磁刺激診斷和治療帕金森、癲癇等精神疾病成為了可能。本研究對神經疾病的外部電磁刺激診斷及治療的實現給予了必要的理論支持，具有重要的意義。