六味地黃丸對生物型全髖置換術(shù)后髖臼假體周圍骨密度的影響

王春昕，趙　穎，張　妍

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

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六味地黃丸對生物型全髖置換術(shù)后髖臼假體周圍骨密度的影響

王春昕，趙穎，張妍

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

目的探討六味地黃丸對生物型全髖置換術(shù)后髖臼假體周圍骨密度的影響。方法將66例行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者隨機(jī)分為常規(guī)組和聯(lián)合組各33例，常規(guī)組在術(shù)后采用唑來膦酸治療，聯(lián)合組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上給予六味地黃丸治療。觀察2組術(shù)后1周、3個月、6個月、12個月髖臼和假體周圍骨密度變化及術(shù)后6個月和12個月Harris評分變化。結(jié)果術(shù)后6個月、12個月，常規(guī)組ROIⅢ骨密度均顯著低于術(shù)后1周(P均<0.05)，而聯(lián)合組顯著高于常規(guī)組(P均<0.05)。術(shù)后6個月和12個月聯(lián)合組ROI1、ROI2、ROI3、ROI4、ROI5、ROI6、ROI7區(qū)骨密度均顯著高于常規(guī)組(P均<0.05)。術(shù)后6個月和術(shù)后12個月聯(lián)合組Harris評分均顯著高于常規(guī)組(P均<0.05)。結(jié)論六味地黃丸聯(lián)合唑來膦酸用于生物型全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后治療可減少髖臼和假體周圍骨密度降低水平，提高Harris評分，對維持人工髖關(guān)節(jié)假體穩(wěn)定性具有重要意義，值得臨床推廣應(yīng)用。

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；骨密度；六味地黃丸；唑來膦酸

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty, THA)常用治療于股骨頸骨折、股骨頭壞死、骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等髖部疾病，是骨外科最成功的關(guān)節(jié)修復(fù)手術(shù)之一[1]。和骨水泥假體相比，生物型固定方式?jīng)]有水泥-假體分離、水泥套破裂等缺點，假體長期隨訪生存率高[2]。假體和髖臼牢固的穩(wěn)定性是生物型全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)成功的關(guān)鍵，假體周圍骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致假體無菌性松動，影響假體的穩(wěn)定性[3]。唑來膦酸是新一代雙膦酸鹽，可抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨丟失，降低生物型全髖關(guān)節(jié)術(shù)后假體松動發(fā)生率[4]。中醫(yī)認(rèn)為，肝藏血，腎藏精，精生髓，髓生骨，血精同源，肝腎陰虛則骨失所養(yǎng)，肝腎陰虛是骨質(zhì)疏松的重要中醫(yī)分型，六味地黃丸補腎陰為主兼腎、肝、脾三陰并補，對肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松有治療效果[5]。六味地黃丸和唑來膦酸聯(lián)合能否提高療效目前報道較少，故本研究觀察了六味地黃丸和唑來膦酸聯(lián)合用于人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的效果，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2013年1月—2015年6月在我院行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者66例，年齡均>45歲(女性患者絕經(jīng)后)，均符合腎陰虛[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，雙能X射線骨密度測定T值<-2.5，均無手術(shù)禁忌證，愿意接受研究并簽署知情同意書。排除合并甲狀腺、惡性腫瘤、腎上腺等可影響骨代謝疾病者，移植失敗者，術(shù)前BMD檢查正常者，活動性感染者。研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為2組：常規(guī)組33例，男19例，女14例；年齡(63.85±9.13)歲；體質(zhì)量(62.17±6.52)kg；身高(164.14±7.38)cm；左髖關(guān)節(jié)置換15例，右髖關(guān)節(jié)置換18例；置換原因：股骨頸骨折14例，股骨頭壞死13例，骨性關(guān)節(jié)炎3例，髖臼發(fā)育不良并骨性關(guān)節(jié)炎3例。聯(lián)合組33例，男17例，女16例；年齡(63.52±8.08)歲；體質(zhì)量(62.41±7.13)kg；身高(163.95±8.04)cm；左髖關(guān)節(jié)置換17例，右髖關(guān)節(jié)置換16例；置換原因：股骨頸骨折16例，股骨頭壞死12例，骨性關(guān)節(jié)炎4例，髖臼發(fā)育不良并骨性關(guān)節(jié)炎1例。2組性別、年齡、體質(zhì)量等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均由同一經(jīng)驗豐富外科醫(yī)師主刀進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，均采用全身麻醉，取健側(cè)臥位髖關(guān)節(jié)直外側(cè)入路，前脫位方式暴露髖關(guān)節(jié)，股骨小轉(zhuǎn)子上方10～15 mm截骨，行后關(guān)節(jié)囊切除，行髖關(guān)節(jié)周圍，生物型臼杯(Universal Acetabular Shells)安置外展40°～45°，股骨假體前傾10°～15°，打入2顆螺釘固定，打入適合型號的生物型股骨假體柄，復(fù)位關(guān)節(jié)，放置引流管，重建外旋肌群后逐層縫合切口。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素24～48 h預(yù)防感染，術(shù)后48 h拔除引流管，術(shù)后7～10 d開始在拐杖輔助下站立，逐步進(jìn)行步行功能鍛煉。對照組于術(shù)后第7天采用唑來膦酸注射(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113138，規(guī)格：100 mL/5 mg)100 mL靜脈滴注，常規(guī)口服碳酸鈣D3片(鈣爾奇，惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600 mg)600 mg/d，口服阿法骨化醇膠囊(法能，南通華山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000065，規(guī)格：0.25 μg)0.25 μg/d，鈣爾奇和法能均常規(guī)服用3個月。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用六味地黃丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z11021283，規(guī)格：360粒水蜜丸)30粒(6 g)口服，早晚2次，連續(xù)服用12個月。

1.3觀察指標(biāo)術(shù)后1周、3個月、6個月、12個月采用雙能X射線骨密度儀(法國DMS公司)對假體周圍骨密度(BMD)進(jìn)行檢測。①髖臼周圍骨密度檢查。按照Charnley分區(qū)法[7]分別于Ⅰ區(qū)(臼杯周圍外上側(cè)骨質(zhì))、Ⅱ區(qū)(臼杯周圍內(nèi)上側(cè)骨質(zhì))和Ⅲ區(qū)(臼板內(nèi)下側(cè)骨質(zhì))各取直徑1cm的感興趣區(qū)(region of interest, ROI)，測量BMD。②假體周圍骨密度檢測。采用Grunes分區(qū)法[8]將假體分為7個測量興趣區(qū)：即從粗隆部至假體遠(yuǎn)端平均分為3等分，假體外側(cè)從上至下分別為ROI1、ROI2、ROI3和ROI4區(qū)，假體外側(cè)從上至下分別為ROI5、ROI6、ROI7區(qū)，分別測量BMD。③髖關(guān)節(jié)功能評分。于術(shù)后1周、術(shù)后6個月和12個月分別采用Harris評分[9]評價髖關(guān)節(jié)功能，Harris評分總分100分，得分越高說明髖關(guān)節(jié)功能越優(yōu)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用2檢驗，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組不同時間髖臼周圍骨密度比較術(shù)后1周、3個月、6個月和12個月，常規(guī)組ROIⅠ、ROIⅡ骨密度值均無明顯變化(P均>0.05)；術(shù)后3個月，ROIⅢ骨密度值無明顯變化，術(shù)后6，12個月均低于術(shù)后1周(P均<0.05)。術(shù)后1周、3個月、6個月和12個月，聯(lián)合組ROIⅠ、ROIⅡ、ROIⅢ骨密度值均無明顯變化(P均>0.05)。術(shù)后6個月和12個月，聯(lián)合組ROIⅢ骨密度值均明顯高于常規(guī)組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組不同時間髖臼周圍骨密度值比較

注：①與術(shù)后1周比較，P<0.05；②與常規(guī)組比較，P<0.05。

2.22組不同時間假體周圍骨密度比較術(shù)后隨著時間延長，2組ROI1、ROI2、ROI3、ROI4、ROI5、ROI6、ROI7區(qū)骨密度均逐漸下降(P均<0.05)，且術(shù)后6個月顯著低于術(shù)后3個月(P均<0.05)，術(shù)后12個月顯著低于術(shù)后6個月(P均<0.05)；2組間術(shù)后1周和術(shù)后3個月ROI1、ROI2、ROI3、ROI4、ROI5、ROI6、ROI7區(qū)骨密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，聯(lián)合組術(shù)后6個月和12個月ROI1、ROI2、ROI3、ROI4、ROI5、ROI6、ROI7區(qū)骨密度均顯著高于常規(guī)組(P均<0.05)。見表2。

2.32組術(shù)后不同時間Harris評分比較聯(lián)合組術(shù)后6個月和術(shù)后12個月Harris評分均高于常規(guī)組(P均<0.05)。見表3。

3　討　　論

THA是治療髖部疾病的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)之一，可快速緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、恢復(fù)髖關(guān)節(jié)穩(wěn)定性和肢體功能，近年來，隨著假體設(shè)計的不斷進(jìn)展，假體抗感染、抗疲勞和骨骼固定等方面有了顯著改進(jìn)，但無菌性松動仍是影響THA術(shù)后遠(yuǎn)期療效的主要因素。研究顯示，假體周圍骨量丟失是導(dǎo)致假體松動、下沉或周圍骨折的主要內(nèi)在原因，采取有效措施降低假體周圍的骨密度丟失成為臨床關(guān)注的重點[10]。一般認(rèn)為THA術(shù)后導(dǎo)致假體松動和骨密度丟失的原因為應(yīng)力遮擋效應(yīng)和骨溶解反應(yīng)[11]：①應(yīng)力遮擋效應(yīng)。THA術(shù)后髖關(guān)節(jié)負(fù)重力從近端轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端，導(dǎo)致近端骨應(yīng)力減少，根據(jù)Wolff定律，近端骨量重建減少，假體周圍骨質(zhì)吸收增加；②骨溶解反應(yīng)。假體材料和骨床界面之間摩擦產(chǎn)生磨損微粒，在假體周圍誘發(fā)無菌性炎癥反應(yīng)，形成炎性肉芽腫，假體周圍骨折被溶解和吸收，超過成骨作用即會發(fā)生無菌性松動。研究顯示，THA術(shù)后髖臼側(cè)假體周圍部分區(qū)域及假體關(guān)節(jié)周圍所有Gruen分區(qū)的骨密度均不同程度下降，以股骨距區(qū)下降最顯著，12個月后假體周圍的骨密度逐漸保持穩(wěn)定[12]。本研究選取的研究對象為超過45歲已有骨質(zhì)疏松的中老年患者，骨密度更低，采用藥物干預(yù)手段減輕假體周圍骨密度下降的速度，具有重要臨床意義。

表2　2組不同時間假體周圍骨密度比較

注：①與術(shù)后1周比較，P<0.05；②與術(shù)后3個月比較，P<0.05；③與術(shù)后6個月比較，P<0.05；④與常規(guī)組比較，P<0.05。

表3　2組術(shù)后不同時間Harris評分比較，分)

注：①與常規(guī)組比較，P<0.05。

目前對THA術(shù)后假體周圍骨量丟失尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雙膦酸鹽類藥物可抑制骨吸收，減少骨量丟失，是臨床常用的治療藥物。唑來膦酸為第三代雙膦酸鹽藥物，含有雙氮咪唑結(jié)構(gòu)，具有與骨表面良好的親和力，對破骨細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，還可有效抑制磨損微粒引起的巨噬細(xì)胞分泌TNF等溶骨性因子，抑制骨溶解反應(yīng)，且用藥方式為靜脈用藥且每年只需用藥1次，患者的依從性好，已經(jīng)成為THA術(shù)后預(yù)防骨密度下降的臨床一線治療藥物[13]。楊超等[14]隨機(jī)將40例超過45歲合并骨質(zhì)疏松的THA患者進(jìn)行研究，術(shù)后6個月和1年，唑來膦酸組ROI6區(qū)和ROI7區(qū)骨密度高于常規(guī)治療，但唑來膦酸組術(shù)后6個月和1年ROI1～7區(qū)骨密度均亦呈逐漸下降趨勢。因此，尋求藥物聯(lián)合唑來膦酸治療，增強(qiáng)唑來膦酸的治療效果，是目前臨床研究的熱點。

中醫(yī)無骨質(zhì)疏松之病名，多歸為“骨痿”“骨痹”等論述，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主骨，老年人腎氣腎精虛衰，腎精虛則精不生髓，日久則骨失所養(yǎng)，乃至骨痿[15]。趙鐵牛等[16]基于結(jié)構(gòu)方程模型對骨質(zhì)疏松癥腎虛證候進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腎陰虛是骨質(zhì)疏松主要的證候，主要表現(xiàn)為陰虛不能制陽，出現(xiàn)口干、面赤、潮熱、盜汗等陰虛火旺癥狀，治宜滋陰補腎。六味地黃丸由山茱萸、澤瀉、熟地、山藥、茯苓和牡丹皮組成，其中熟地滋陰補腎，山茱萸補肝益腎，山藥補脾固腎，三藥聯(lián)合可補肝、脾、腎三陰，謂之“三補”；澤瀉利濕瀉腎濁，并可減地黃之滋膩，茯苓滲脾濕助山藥健脾運，與澤瀉配合共泄腎濁，丹皮可清瀉虛火，并能制山茱萸之溫澀，是之謂“三瀉”，全方補藥用量重于瀉藥，補藥中熟地用量超過山藥和山茱萸之和，整方以補為主，可肝、脾、腎三陰并補，以補腎陰為主[17]。研究顯示，六味地黃丸可抑制軟骨細(xì)胞凋亡，增加骨鈣素含量，促進(jìn)骨骼鈣磷貯積，減少破骨細(xì)胞數(shù)目，抑制骨吸收，臨床只要辨證準(zhǔn)確，治療老年男性和女性絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松均可取得良好效果[5，18]。謝麗華等[19]研究顯示，六味地黃丸可上調(diào)Jun、JunB基因表達(dá)水平，激活cyclin A轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞生長，初步從分子水平闡明了六味地黃丸防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制。因此采用六味地黃丸用于腎陰虛型THA患者術(shù)后預(yù)防髖臼假體周圍骨密度降低既具有中醫(yī)理論基礎(chǔ)，又有現(xiàn)代藥理研究結(jié)果循證支持。

本研究結(jié)果顯示，2組患者髖臼周圍骨密度ROIⅠ～Ⅱ區(qū)骨密度無顯著下降，考慮Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)軟骨下骨保留和Ⅰ～Ⅱ區(qū)重力和負(fù)荷的擠壓作用，降低了磨損顆粒進(jìn)入髖臼骨床松質(zhì)骨，因此局部骨密度無顯著降低；常規(guī)組ROIⅢ區(qū)骨密度顯著下降，考慮與ROI Ⅲ區(qū)為多孔松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)，磨損顆粒向骨質(zhì)擴(kuò)散可引發(fā)骨溶解有關(guān)，常規(guī)組雖然采用唑來膦酸治療，但該區(qū)域6個月和12個月骨密度值仍低于術(shù)后7 d，聯(lián)合組ROIⅢ區(qū)6個月和12個月骨密度值高于常規(guī)組，說明加用六味地黃丸可減少髖臼周圍骨密度降低。假體側(cè)骨密度研究顯示，常規(guī)組ROI1～7區(qū)骨密度均隨時間增加逐漸降低，與王利等[20]研究一致，術(shù)后6個月和12個月聯(lián)合組ROI1～7區(qū)骨密度均高于常規(guī)組，說明六味地黃丸聯(lián)合唑來膦酸可減少假體周圍骨密度降低。本研究中，THA術(shù)后6個月和1年，聯(lián)合組Harris評分均高于常規(guī)組，說明聯(lián)合組通過減少髖臼假體骨質(zhì)丟失提高Harris評分。

綜上所述，六味地黃丸聯(lián)合唑來膦酸用于生物型全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后治療可減少髖臼和假體周圍骨密度降低水平，提高Harris評分，對維持人工髖關(guān)節(jié)假體穩(wěn)定性具有重要意義，值得臨床推廣應(yīng)用。

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