扶正抗癌方聯合自體CIK免疫治療對中晚期胃癌患者細胞免疫功能和遠期生存率的影響

王　森

(海南省中醫院，海南 海口 570203)

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扶正抗癌方聯合自體CIK免疫治療對中晚期胃癌患者細胞免疫功能和遠期生存率的影響

王森

(海南省中醫院，海南 海口 570203)

目的觀察扶正抗癌方聯合自體CIK免疫治療對中晚期胃癌患者細胞免疫功能和遠期生存率的影響。方法將70例中晚期胃癌患者隨機分為對照組和聯合組各35例，對照組給予自體CIK免疫治療，聯合組在對照組基礎上加用扶正抗癌方，比較2組療效、細胞免疫功能變化及遠期生存情況。結果聯合組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)；治療3個月、6個月2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯升高(P均<0.05)，且聯合組治療6個月時各指標水平均顯著高于對照組(P均<0.05)；隨訪3個月、6個月期間2組生存情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，隨訪1年、2年聯合組生存率顯著高于對照組(P均<0.05)。結論扶正抗癌方聯合自體CIK免疫療法可顯著改善中晚期胃癌患者臨床癥狀，提高機體細胞免疫功能，延長生存時間，提高生存率，具有推廣價值。

扶正抗癌方；細胞因子誘導的殺傷細胞；胃癌；中晚期；細胞免疫功能；生存率

胃癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率、轉移率較高，預后差，5年生存率較低。早期胃癌臨床特異性癥狀和體征不明顯易被漏診，故大多數胃癌患者已處于中晚期。而中晚期胃癌患者已失去實施手術的最佳時機，且在多次化療后患者免疫功能受到進一步抑制，不利于患者恢復[1]。細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)為重要的免疫細胞，有強大的抗腫瘤效果，可提高患者免疫功能[2]。另有研究表明，中藥可抑制癌細胞DNA和合成，改善腫瘤患者血液高黏高凝狀態，減緩腫瘤生長速度，改善臨床癥狀，提高其生活質量，延長生存期[3]。在理論上，將二者聯合使用可顯著提高治療效果。為證實上述2種治療方法聯合使用效果，本研究特選取70例中晚期胃癌患者進行探究，旨在為臨床制定有效治療方案提供參考依據。現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2010年6月—2012年6月收治的70例中晚期胃癌患者為研究對象，西醫診斷參照《中華人民共和國衛生行業標準》[5]中的胃癌診斷標準：①臨床表現為食欲減退，消瘦，乏力，惡心嘔吐，便秘，或上腹部出腫塊、直腸前方觸及腫物等；②經胃鏡纖維檢查和病理活檢證實為胃癌；③癌組織經黏膜、黏膜下層、肌層浸潤至漿膜下層及漿膜外。中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中脾氣虛證診斷標準：①主癥為食少納呆、食后腹脹午后加重，大便異常；②次癥為實脾懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，水腫，脘悶，腸鳴，面色萎黃；③舌脈表現為舌質淡，舌體胖，苔薄白，脈細弱。符合上述主癥2項及以上，或主癥1項加次癥2項及以上，結合舌脈即可診斷。患者KPS評分>60分，了解本實驗，且自愿簽訂知情同意書；無過敏體質，且近期未服用影響免疫功能的藥物。排除合并心血管、腎或造血系統等原發性疾病者；伴有嚴重梗阻或出現嘔吐者不能服用中藥者；伴有嚴重神經系統疾病，無法正常溝通交流者；同時參與其他試驗研究者。采用隨機數字表法將其分為2組：對照組35例，男21例，女14例；年齡35～76(56.24±10.52)歲；病程1～6(3.25±0.65)年；臨床TNM分期[4]：Ⅲ期16例，Ⅳ期19例。聯合組35例，男22例，女13例；年齡36～75(55.21±11.41)歲；病程1～6(3.41±0.42)年；臨床TNM分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期23例。2組性別、年齡、病程、臨床TNM分期比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組采用自體CIK免疫療法，具體操作：患者入院后靜脈采血50 mL，肝素抗凝，使用Ficoll淋巴細胞分離液分離單個核細胞，生理鹽水洗滌3次，用核細胞1640培養基進行培養。第0天加入2 000 IU/mL重組干擾素-γ，孵箱內(5%CO2，36.5 ℃)培養24 h；第2天，加入IL-2直至濃度為1 000 IU/mL，并加入抗CD3單抗5 μg/mL。培養過程中每3 d離心更換1次培養液，同時補加100 IU/mL IL-2。在培養時間14 d后開始收集CIK細胞，制成懸液，靜脈滴注，時間控制在60 min，隔天靜脈滴注1次，5次為1個療程，3個月為1個治療周期，共治療2個周期。CIK靜脈滴注前30 min常規給予吲哚美辛(上海信誼黃河制藥有限公司，規格：25 mg，國藥準字H31020148)25 mg塞肛。聯合組在對照組治療基礎上加用扶正抗癌。扶正抗癌方組方：紅參50 g、淫羊藿30 g、巴戟天20 g、山茱萸30 g、白術15 g、枸杞30 g、熟地15 g、當歸10 g、肉桂5 g、仙茅10 g、骨碎補30 g、杜仲30 g、補骨脂20 g。肝胃不和者加柴胡、白芍、川楝子；痰濕者加白蔻、佩蘭、砂仁；嘔吐者加半夏、生姜；胃陰虧虛者加生地、麥冬、石斛。水煎3次，過濾去汁液400～500 mL，分3次早中晚服用，1劑/d，3個月為1個療程，持續治療2個療程。

1.3觀察指標①觀察2組患者治療效果。療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》評定。顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫證候積分減少程度≥70%；有效：臨床癥狀有所好轉，中醫證候積分減少程度≥30%；無效：臨床癥狀未見好轉，甚至加重，中醫證候積分減少程度<30%，或增加。②中醫證候積分：主癥按照病情嚴重程度從0，2，4，6分進行4級評定，次癥按照0～3分進行4級評定，主癥、次癥得分總和記為中醫證候積分。分值越高，病情越嚴重。③分別于治療前、治療后1個月、治療后3個月、治療后6個月抽取患者外周靜脈血2～3 mL，置于抗凝管中進行檢驗，24 h內使用流式細胞儀(BD公司，型號：FACSCanto)檢測T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)。④隨訪2年，統計隨訪期間2組患者生存情況，計算生存率。

2　結　　果

2.1治療前后中醫證候積分比較治療前2組患者中醫證候積分比較無明顯差異(P>0.05)；治療后均顯著降低(P<0.05)，且聯合組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后中醫證候積分比較±s,分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.2療效比較聯合組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3細胞免疫功能比較治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，治療3個月、6個月2組上述指標水平均明顯升高(P均<0.05)，聯合組治療6個月上述指標水平顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后細胞免疫功能比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.4生存率比較2組3個月、6個月生存率比較差異無統計學意義(P均>0.05)，但聯合組1年、2年生存率顯著高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4　隨訪期間2組生存情況比較　　　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

胃癌是臨床上嚴重威脅人類生命安全的惡性腫瘤之一，但其發病原因尚未完全明確。有關研究表明，該病的發生與飲食習慣、生活環境、職業等有密切關系[7]。早期胃癌患者臨床表現不明顯，確診時大多數已處于中晚期，化療為此類患者主要治療方法，然而中晚期胃癌患者機體免疫功能下降，導致治療效果不明顯，加之化療對機體的毒副作用，進一步加重機體損傷，影響治療效果[8-9]。而細胞免疫療法可有效改善患者機體免疫功能，提高治療效果。

CIK細胞為機體外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子培養后獲得的一群異質性細胞。其在表型上具有NK細胞和T細胞的表型特征，功能上兼具二者功能，具有較強的殺傷作用[10]。其主要的效應細胞為CD3+，且對多種耐藥腫瘤細胞同樣敏感，殺瘤活性強、增殖速度快。另一方面CIK細胞的活性和有效成分不受腫瘤患者病情輕重的影響，藥效較為穩定[11]。在本研究中CIK細胞免疫療法可顯著升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，改善機體免疫功能。分析其原因為原始的CD3+、CD56+隨CIK細胞輸回體內后，在宿主機體狀態或腫瘤抗原刺激下迅速轉化為具有殺瘤活性細胞的毒性T細胞，增強機體免疫能力，發揮抗腫瘤作用。

中醫認為胃癌為全身為虛，局部為實的疾病，其主要病機為機體臟腑內虛，在各種致病因素的作用下，病理產物聚結而致。如飲食不節，憂思過度，脾胃受損，運化失常，氣滯痰凝，而致痰、瘀毒滯結，充塞胃腔，積而不去，久之則成胃癌。胃癌作用于機體，正氣奮而抵抗，引起正邪相爭，使氣血津液功能失常，致全身各種病理變化。而中晚期胃癌患者大多經放化療治療，使機體脾胃更加虛弱，中焦氣機升降失調[12]。因此，在治療過程中應當以補虛為本，扶助正氣，培元補虛，補益機體虛弱狀態，調整機體內環境，提高免疫功能，加強機體抵御和祛除病邪能力。

扶正抗癌方由紅參、淫羊藿、巴戟天、山茱萸、白術、枸杞、熟地、當歸、肉桂、仙茅、骨碎補、杜仲、補骨脂13味藥組成。其中紅參大補元氣、白術健脾益氣，與紅參配伍補氣健脾，扶助運化，使脾氣健旺，資生氣血，故合用為君藥。淫羊藿、補骨脂補腎壯陽，強筋健骨、納氣平喘，二者可補元陽。熟地為陰中之陽，可補腎中元氣，山茱萸可收斂元氣，振作精神、固澀滑脫，斂正氣而不斂邪氣，二者配伍可補元陰[13]。全方填精補元，溫陽益氣，提高機體免疫功能。現代藥理學證實，紅參主要成分人參皂甙可直接抑制腫瘤細胞增殖，誘導其分化凋亡，且對機體細胞免疫及體液免疫有增強作用[14]；白術可降低腫瘤細胞侵襲性，提高機體抗腫瘤反應能力，熟地主要成分地黃低聚糖可明顯增強免疫功能，并可通過控制p53基因的表達影響腫瘤細胞的增殖分化、凋亡，具有保護胃黏膜、抗胃潰瘍作用；山茱萸可殺死腹水癌細胞，加強巨噬細胞吞噬功能，調節機體免疫能力[15]。本研究中聯合組治療總有效率顯著高于對照組，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善情況顯著優于對照組，遠期生存率明顯高于對照組。提示扶正抗癌方聯合自體CIK免疫療法治療中晚期胃癌療效顯著，可提高遠期生存率。

綜上所述，中晚期胃癌患者治療的目的為加強機體免疫功能，延長生存時間，而扶正抗癌方聯合自體CIK免疫療法可顯著改善患者臨床癥狀，提高機體免疫功能，提高遠期生存率，值得在臨床應用中推廣。

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Effect of Fuzheng Kangai decoction combined with autologous CIK immunotherapy on cellular immune function and long-term survival rate of patients with advanced gastric cancer

WANG Sen

(Hainan Provincial Hospital of TCM, Haikou 570203, Hainan, China)

Objective It is to observe the influence of Fuzheng Kangai decoction (FZKA) combined with autologous CIK immunotherapy on cellular immune function and long-term survival rate of patients with advanced gastric cancer.Methods 70 cases of advanced gastric cancer were randomly divided into control group and combined group, 35 cases in each group.The patients were treated with autologous CIK immunotherapy in the control group, and with FZKA combined with autologous CIK immunotherapy in the combined group, the curative effect, the cell immune function change and the long-term survival rate of the two groups were compared.Results The total effective rate of the combination group was significantly higher than that of the control group (P<0.05); the levels of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+were significantly increased in the both groups after treated for 3-month and 6-month (all P>0.05), and the levels in the combination group was significantly higher than that in the control group (all P<0.05) after treated for 6-month.There was no significant difference in the survival of the two groups during the follow-up period (3 months, 6 months) (all P>0.05), but the survival rate in the combined group was significantly higher than that in the control group in 1 years and 2 years follow-up (all P<0.05).Conclusion FZKA combined with autologous CIK immunotherapy can significantly improve the clinical symptoms of patients with advanced gastric cancer, improve the immune function of the body, prolong the survival time and improve the survival rate,it’s worth in clinical promotion.

Fuzheng Kangai decoction; cytokine induced killer cells; gastric cancer; advanced stage; cellular immune function; survival rate

王森,男，主治中醫師，研究方向為重癥醫學。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.27.005

R735.2

A

1008-8849(2016)27-2979-04

2016-03-01