子宮內膜癌中Survivin與EGFR的表達及其臨床意義

林鳳，王芳，周凱

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1.婦科；2.病理科）

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·臨 床 經 驗·

子宮內膜癌中Survivin與EGFR的表達及其臨床意義

林鳳1，王芳2，周凱1

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1.婦科；2.病理科）

目的：檢測子宮內膜增生期內膜、不典型內膜以及內膜癌組織中存活素（Survivin）、表皮生長因子受體（EGFR）的表達，并探討其在子宮內膜癌發生發展中的臨床意義。方法：采用免疫組織化學的方法檢測71例子宮內膜癌組織中Survivin、EGFR的表達，選取同期20例增生期內膜、20例不典型內膜作為對照。結果：子宮內膜癌中Survivin表達率為80.2%，EGFR表達率為52.1%，表達均較增生期內膜、不典型內膜增強。Survivin的表達與組織學分級相關；EGFR則與子宮內膜癌組織學分級以及術后死亡相關。Survivin與EGFR兩者在子宮內膜癌中的表達存在正相關（r=0.048，P＜0.05）。結論：子宮內膜癌中Survivin和EGFR均存在過量表達，可能在子宮內膜癌的發生發展中起作用。兩者聯合檢測有望用于評估子宮內膜癌的惡性程度與預后。

子宮內膜癌；表皮生長因子受體；存活素；預后

子宮內膜癌是一種源于子宮內膜的惡性腫瘤，全世界每年新增子宮內膜癌患者189 000例，而且每年大約45 000例患者死于該疾病［1］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是蛋白酪氨酸激酶抑制劑作用的主要靶點。目前針對EGFR家族的分子靶向藥物已經成功應用于乳腺癌［2］及結直腸癌［3］等治療。存活素（Survivin）是凋亡抑制蛋白家族的成員之一，在腫瘤組織血管形成中起著重要作用，而Survivin表達具有組織差異性，因此是惡性腫瘤診斷和治療的新靶點。本研究采用免疫組織化學方法來檢測Survivin和EGFR兩種蛋白的表達，并進一步探討兩種指標用于子宮內膜癌預后判斷及治療的可能。

1　對象和方法

1.1研究對象 選取溫州醫科大學附屬第一醫院2008年1月-2012年12月期間有完整隨訪資料并接受手術治療的71例子宮內膜癌存檔病理蠟塊、20例非典型增生子宮內膜與20例正常增生期子宮內膜病理蠟塊。排除標準為術前曾接受孕激素治療或化學藥物治療的患者或患有其他惡性腫瘤者。20例正常增生期子宮內膜患者年齡35～55歲，平均（45.5± 10.4）歲。20例非典型增生患者年齡35～58歲，平均（49.5±8.9）歲。71例子宮內膜癌患者年齡32～76歲，平均（53.7±11.7）歲；組織學類型：2例漿液性乳頭狀癌，2例腺鱗癌，1例透明細胞癌，66例內膜樣腺癌；組織學分級：G1級23例，G2級25例，G3級23例；根據手術病理分期：I期41例，I I期16例，I I I期11例，IV期3例。71例子宮內膜癌患者術后平均隨訪時間為（63.8±29.2）月，其中9例患者死亡，10例患者發現有淋巴結轉移，總體生存率為87.3%。

1.2試劑與方法 所用EGFR以及Survivin試劑盒均購自北京中山生物技術有限公司。采用免疫組織化學EnVision二步法。采用半定量方式進行免疫組織化學評分，即染色范圍與染色強度分別記分后相乘，相乘結果為評分。評分標準為染色強度0分：細胞未染色；1分：弱陽性（淺棕色）；2分：陽性（棕色）；3分：強陽性（深棕色）。染色范圍評分標準為0分：沒有陽性細胞；1分：陽性細胞數量≤10%；2分：陽性細胞11%～50%；3分：陽性細胞51%～75%；4分：陽性細胞＞75%。采用盲法獨立閱片方法，由2名病理科醫師讀片，判定表達結果，2人評分之后再進行核對，取得一致。結果分為：①陰性表達：評分＜6分為（-）；②陽性表達：評分≥6分為（+），≥9分為（++）。

1.3統計學處理方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析。計數資料單因素比較采用x2檢驗，采用Spearman相關分析評判2種抗體在子宮內膜癌組織中的表達是否一致。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1Survivin、EGFR蛋白在正常內膜、非典型內膜及子宮內膜癌中的表達 Survivin陽性主要表現為細胞核上見棕黃色顆粒。正常內膜及非典型增生內膜Survivin表達率分別為20%和25%，均表現為弱陽性，而子宮內膜癌中57例（占80.2%）表達，其中4例弱陽性，其余為中度陽性至強陽性。EGFR的陽性表達表現為細胞質及細胞膜上見棕黃色顆粒。20例正常子宮內膜中3例EGFR表達陽性，占15%；20例非典型增生內膜中4例EGFR表達弱陽性，占20%；71例子宮內膜癌中37例表達陽性（占52.1%），為中度陽性至強陽性。Survivin、EGFR蛋白表達率在正常內膜與非典型內膜組間差異無統計學意義（P＞0.05）；而子宮內膜癌組與其余2組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2子宮內膜癌中Survivin及EGFR的表達與臨床參數之間的關系 子宮內膜癌中Survivin的陽性表達率隨著組織學分級升高而升高（P=0.012）。EGFR的表達則隨著組織學分級升高以及術后死亡率升高而上升，差異有統計學意義（P=0.008，P=0.029）。雖然EGFR陽性隨肌層浸潤加重以及手術病理分期上升呈現一定上升趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　Survivin和EGFR表達與子宮內膜癌臨床病理參數之間的關系 ［n（%）］

2.3Survivin、EGFR在子宮內膜癌中表達的相關性 Spearman相關分析表明，Survivin蛋白和EGFR蛋白在子宮內膜癌組織標本中的表達存在正相關（r=0.048，P＜0.05）。

3　討論

Survivin是一種可以通過下調Caspase的活性而達到抑制細胞凋亡作用的凋亡抑制蛋白家族成員，其過度表達可能導致正常細胞增殖周期中檢查點（checkpoint）的限制不受控制，而發生細胞異常增殖，最后導致腫瘤發生。研究表明Survivin的過表達與卵巢癌［4］、腎癌［5］等多種惡性腫瘤細胞的發生、發展密切相關。Aksoy等［6］采用免疫組織化學方法，對62例子宮內膜癌患者進行Survivin檢測并隨訪，結果發現Survivin陽性與子宮內膜癌的總體生存率以及無病生存率不存在關聯。Vanderstraeten等［7］用RT-PCR以及免疫組織化學方法對52例子宮內膜癌以及52例子宮肉瘤患者進行Survivin的檢測，結果表明Survivin在惡性度高以及復發性內膜癌患者中表達更高。本研究顯示，Survivin在子宮內膜癌中過表達，陽性率高達80.2%，說明Survivin可能參與子宮內膜癌的發生以及臨床進展過程。

EGFR蛋白是一種細胞膜蛋白激酶受體，其過度激活可以促使惡性腫瘤細胞增殖，抑制凋亡，還能促進腫瘤轉移和血管形成［8］。EGFR的相關研究也是目前子宮內膜惡性腫瘤研究的一個熱點。黃必飛等［9］報道在120例宮頸鱗癌組織中，EGFR的表達陽性率為89.2%。Livasy等［10］報道55例子宮內膜肉瘤患者中，EGFR高表達占82%，低表達或者不表達占18%，在其后的隨訪中發現EGFR表達與患者的總體生存率、無病生存率均無相關，表明EGFR并不在子宮內膜惡性腫瘤的發生發展中起作用。本研究表明，子宮內膜癌組織中的EGFR表達率最高，而正常子宮內膜及非典型增生子宮內膜表達率相似，提示EGFR可能在子宮內膜癌發生發展中起一定作用，但是具體作用尚需進一步研究證明。此外，本研究發現EGFR在子宮內膜癌組織學分級差及術后死亡率高的患者中表達增加，表明EGFR也參與了子宮內膜癌的臨床進展過程。

Peng等［11］指出EGFR激活PI3K/Akt旁路，導致HIF-1上調而激活Survivin，導致其過度表達。本研究免疫組織化學結果提示，Survivin和EGFR在子宮內膜癌組織中的表達具有相關性，提示，Survivin可能在EGFR引起的腫瘤細胞增殖中發揮著重要作用。Survivin和EGFR在正常內膜及非典型內膜表達少且弱，而在子宮內膜癌組織中高表達的特點，也為子宮內膜癌的靶向治療提供潛在性的新靶點。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Expression and clinical roles of Survivin and EGFR in endometrial carcinoma

LIN Feng1，WANG Fang2，ZHOU Kai1. 1. Department of Gynecology，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015； 2.Department of Pathology，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015

Objective： To investigate the expression of Survivin and EGFR in endometrial cancer tissues and to explore their relationship with histopathological grade，tumor stages，lymph node metastasis，etc. At last，the clinical roles of Survivin and EGFR in endometrial cancer were explored. Methods： The expressions of Survivin and EGFR were detected by immunohistochemical methods in the paraffn embedded sections of 71 endometrial cancer patients and the clinical data had been reviewed. Twenty normal endometrial tissues and 20 atypical hyperplasia endometrial tissues were chosen as control group. Results： Survivin and EGFR were overexpressed in 80.2% and 52.1% endometrial cancer specimens. The expression of Survivin was correlated to the histological grade and the expression of EGFR was correlated to the histological grade and overall survival. Over expression of Survivin and EGFR were correlated to each other. Conclusion： Both Survivin and EGFR were over-expressed in endometrial cancer specimens. Survivin and EGFR may play key roles in the development of endometrial cancer. Detection of the expression of Survivin and EGFR can be proposed in the evaluation of malignant degree and prognosis of endometrial cancer.

endometrial carcinoma； epidermal growth factor receptor； Survivin； prognosis

R737.33

B DOI： 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.08.011

2016-04-12

溫州市科技計劃項目（Y20140309）；浙江省教育廳科研項目（Y201430483）。

林鳳（1980-），女，浙江溫州人，主治醫師，碩士。

周凱，副主任醫師，副教授，Email:630240234@ qq.com。