二苯環丙烯酮治療12例嚴重斑禿的療效觀察

陳　琇， 程　波

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二苯環丙烯酮治療12例嚴重斑禿的療效觀察

陳琇， 程波

酮類； 聚丙烯類； 苯； 斑禿； 禿發； 投藥，局部

斑禿是一種突發的局限性斑片狀脫發，嚴重者可形成全禿甚至普禿，多采用局部及系統性應用糖皮質激素治療，外用毛囊刺激生長劑，輔以免疫調節劑等治療，但對于那些病程長﹑反復發作﹑斑禿面積大的患者往往療效不佳，且長期使用激素治療易出現副作用及藥物依賴性。為尋找一種更為安全可靠的方法，筆者用二苯環丙烯酮(diphenylcyclopropenone,DPCP)對12例嚴重斑禿患者進行局部免疫療法治療，觀察其療效及安全性，現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料收集2013年2月-2014年2月就診的嚴重斑禿患者12例，男性5例，女性7例，年齡(26.5±10.81)歲(5～42歲),發病年齡(21.0±9.77)歲(3～32歲)，病程(5.5±2.10)年(1～11年)，脫發面積為(76.67±17.44)%(54%～100%)。入選標準：脫發面積>50%且病程>3月[1]。排除標準：有心血管、肝腎等系統性疾病、妊娠或局部頭皮有炎癥、感染患者。本研究經過福建醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1藥物 將DPCP(批號L190P04，北京百靈威科技有限公司)粉末溶解于丙酮液中，用連續稀釋法配制成2%，1%，0.5%，0.25%，0.1%，0.05%，0.01%，0.001%，0.000 1%的DPCP溶液，存儲在密封的棕色玻璃瓶，置于陰涼處備用。

1.2.2實驗過程用2%的DPCP溶液外搽一側耳后2 cm×2 cm脫發區致敏。2周后開始下一步治療，治療時隨機選取一側頭皮作為治療組，搽0.001%的DPCP溶液，之后每周治療1次，并逐漸增加濃度(依次為0.01%，0.05%，0.1%，0.25%，0.5%，1%和2%)，觀察局部治療反應及不良反應。以搽藥后24～48 h出現輕中度接觸性皮炎反應的DPCP溶液濃度作為維持治療濃度。以對側頭皮作為對照組，當治療組毛發開始再生后全頭用藥。療效判斷標準參照文獻[2]：Ⅰ級為毳毛生長；Ⅱ級為散在色素性終毛生長；Ⅲ級為終毛生長，但仍有片狀脫發；Ⅳ級為整個頭皮終毛生長。評分Ⅲ或Ⅳ級視為有效，治療時間≥6月仍未見毛發生長或評分為Ⅰ或Ⅱ級的視為無效；治療及隨訪過程中若出現>25%的新生頭發脫落，則視為復發。

1.3結果12例中，10例堅持治療>6月，其中有效7例，有效率70%(圖1)，無效3例。毛發生長評分達到Ⅲ級的患者3例，Ⅳ級的4例；起效時間為(8.71±3.87)周(6～12周)。對照組1例出現終毛生長，毛發生長評分達到Ⅲ級，總有效率為10%。治療后隨訪3～6月，3例出現復發，復發率為42.86%，經Fisher精確檢驗顯示，治療組療效明顯優于對照組(P<0.05)。治療期間，治療組出現局部紅斑、瘙癢等輕度接觸性皮炎反應5例；搽2%的DPCP溶液后，出現水皰、腫脹等局部嚴重刺激反應，燒灼疼痛感及頸枕淋巴結腫大分別為5，4，3例；涂維持濃度后，出現脫屑、色素沉著、色素脫失、泛發性接觸性皮炎分別為4，2，1，2例。

2　討　論

斑禿的病因復雜，研究認為，斑禿是一種與多因素相關的自身免疫性疾?。荷L期毛囊在內外源因素激發下，引起前炎癥細胞因子如干擾素(interferon,IFN)-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等的釋放，異常表達MHC-Ⅰ分子，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，生長期毛囊免疫赦免喪失，這些MHC-Ⅰ分子被CD8+T細胞識別，而CD8+T細胞促進MHC-Ⅱ分子產生，引起CD4+T細胞在受損毛囊周圍聚集，即激發次級免疫反應，介導以Th1細胞因子反應模式為主的免疫反應，攻擊殺傷毛囊上皮細胞而導致毛發脫落[3]。另外在臨床上可見部分斑禿患者伴有甲狀腺疾病及白癜風等自身免疫性疾病，本次實驗中，并發白癜風患者1例，治療后可見白癜風面積自發縮小。

DPCP因安全、穩定、無致畸作用，且與其他接觸過敏原無交叉反應，而被英國皮膚科醫師協會推薦應用于治療嚴重和反復發作型斑禿[4]。局部免疫療法促使毛發再生的機制還在探索中，推測DPCP作為一種接觸致敏劑，可能是通過引發以Th1為主的遲發型變態反應，與斑禿皮損原有的Th1反應競爭，造成細胞因子(如IFN-γ、IL-12)的表達下降，使Th2型細胞因子(如IL-4、IL-10)被動升高，從而恢復皮膚原有的、能夠維持毛囊周期正常循環的Th1與Th2的平衡狀態，有效地糾正毛囊周期信號傳導通道的紊亂，使毛囊進入生長期，達到治療目的[1]。

據文獻報道，DPCP治療有效率為5%～85%，多為50%～60%[5-7]。有效率的波動較大，考慮與實驗者的病例收集、療效判定標準、病例總數、治療時間及實驗中誤差相關。鞏毓剛等用DPCP治療63例斑禿患者，總有效率為61.0%，治療起效時間為(10.0±4.0)周(6～22周)，復發率為32.0%[1]；張瓊翔等用DPCP治療36例斑禿患者，總有效率為72.73%，起效時間(11.00±6.82)周，復發率為25%[8]。本研究的有效率與既往研究結果基本一致。

據Ohlmeier等報道，少數患者維持治療濃度僅需0.000 1%，故推薦最低濃度為0.000 1%更安全[9]。在本實驗中，使用0.001%濃度出現嚴重不良反應患者1例，最終維持治療濃度為0.000 1%，且效果良好，進一步證實最低濃度宜從0.000 1%開始。而就最高濃度而言，El-Zawahry等用5%的濃度給5位對2%濃度無反應的患者治療4年，斑禿癥狀緩解且未出現不良反應[10]。說明更高濃度有提高效果的可能性。另外研究也表明，局部免疫治療時間越長越可能有效，因而也有研究提出至少應治療1～1.5年[9，11-12]。

在本實驗中，5例患者出現局部紅斑、瘙癢等輕度接觸性皮炎反應，6例患者出現色素沉著、色素脫失、脫屑、水皰、腫脹、燒灼疼痛感、頸枕淋巴結腫大、泛發性接觸性皮炎等嚴重刺激反應，上述改變在停藥后多可自行恢復，待恢復后可降低濃度繼續治療，本實驗未見蕁麻疹及多形性紅斑。

本實驗顯示，隨訪3～6月，復發率為42.86%。鑒于如此高的復發率，國內外關于是否在臨床治愈后繼續使用維持濃度、治療頻次及治療濃度是否與之前維持濃度一樣，以及如何判定哪些患者需要繼續使用維持治療濃度，這些問題均未達成一致，但多項研究表明，復發后仍可再用局部免疫療法獲得良好的療效[1，11，13]。

綜上所述，外搽DPCP運用局部免疫治療嚴重斑禿有效率較高，較為安全，可在臨床上進一步推廣使用，但因作用機制尚不明確，如何判斷預后及控制不良反應，在臨床治愈后繼續使用是否能減少復發，治療時間長短，與口服治療斑禿藥物共同使用是否能提高療效等，這些問題均有待進一步研究以明確。

[1]鞏毓剛,趙瑩,張小婷, 等. 局部免疫法治療重型斑禿的療效及作用機制分析[J]. 中山大學學報, 2012,33(2):216-222.

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[3]王博, 楊淑霞. 自身免疫在斑禿發病機制中的作用[J]. 臨床皮膚科雜志, 2010,39(10):670-672.

[4]Messenger G, Mc Killop J, Farrant P,etal. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of alopecia areata[J].BrJDermatol, 2012,166(5):916-926.

[5]Maryam A, Hassan S, Farshad F,etal. The efficacy of topical diphencyprone in the treatment of alopecia areata [J].IndianJDermatol, 2009,54(1):88-89.

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[8]張瓊翔, 吳云, 李秉熙, 等. 二苯環丙烯酮治療斑禿16例療效觀察[J]. 中國皮膚性病學雜志, 2012,26(5):407-409.

[9]Ohlmeier M C, Traupe H, Luger T A,etal. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata - a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design[J].JEurAcadDermatolVenereol, 2012,26(4):503-507.

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[12]Wiseman M C, Shapiro J, Mac Donald N,etal. Predictive model for immunotherapy of alopeciaareata with diphencyprone[J].ArchDermatol, 2001,137(8):1063-1068.

[13]Claudia C, Ketty P, Ernesto C,etal. The use of topical diphenylcyclopropenone for the treatment of extensive alopecia areata[J].JAmAcadDermatol, 2001,44(1):73-76.

(編輯:何佳鳳)

2015-10-30

福建醫科大學 臨床技能教學中心，福州350108

陳琇(1988-)，女，助理實驗師，醫學碩士

程波. Email: chengbo630415@126.com

R318.08； R730.231.1； R758.71； R916.4

B

1672-4194(2016)02-0138-03