二苯環(huán)丙烯酮治療12例嚴(yán)重斑禿的療效觀察

陳　琇， 程　波

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二苯環(huán)丙烯酮治療12例嚴(yán)重斑禿的療效觀察

陳琇， 程波

酮類； 聚丙烯類； 苯； 斑禿； 禿發(fā)； 投藥，局部

斑禿是一種突發(fā)的局限性斑片狀脫發(fā)，嚴(yán)重者可形成全禿甚至普禿，多采用局部及系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，外用毛囊刺激生長劑，輔以免疫調(diào)節(jié)劑等治療，但對于那些病程長﹑反復(fù)發(fā)作﹑斑禿面積大的患者往往療效不佳，且長期使用激素治療易出現(xiàn)副作用及藥物依賴性。為尋找一種更為安全可靠的方法，筆者用二苯環(huán)丙烯酮(diphenylcyclopropenone,DPCP)對12例嚴(yán)重斑禿患者進(jìn)行局部免疫療法治療，觀察其療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料收集2013年2月-2014年2月就診的嚴(yán)重斑禿患者12例，男性5例，女性7例，年齡(26.5±10.81)歲(5～42歲),發(fā)病年齡(21.0±9.77)歲(3～32歲)，病程(5.5±2.10)年(1～11年)，脫發(fā)面積為(76.67±17.44)%(54%～100%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：脫發(fā)面積>50%且病程>3月[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心血管、肝腎等系統(tǒng)性疾病、妊娠或局部頭皮有炎癥、感染患者。本研究經(jīng)過福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1藥物 將DPCP(批號L190P04，北京百靈威科技有限公司)粉末溶解于丙酮液中，用連續(xù)稀釋法配制成2%，1%，0.5%，0.25%，0.1%，0.05%，0.01%，0.001%，0.000 1%的DPCP溶液，存儲在密封的棕色玻璃瓶，置于陰涼處備用。

1.2.2實驗過程用2%的DPCP溶液外搽一側(cè)耳后2 cm×2 cm脫發(fā)區(qū)致敏。2周后開始下一步治療，治療時隨機(jī)選取一側(cè)頭皮作為治療組，搽0.001%的DPCP溶液，之后每周治療1次，并逐漸增加濃度(依次為0.01%，0.05%，0.1%，0.25%，0.5%，1%和2%)，觀察局部治療反應(yīng)及不良反應(yīng)。以搽藥后24～48 h出現(xiàn)輕中度接觸性皮炎反應(yīng)的DPCP溶液濃度作為維持治療濃度。以對側(cè)頭皮作為對照組，當(dāng)治療組毛發(fā)開始再生后全頭用藥。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]：Ⅰ級為毳毛生長；Ⅱ級為散在色素性終毛生長；Ⅲ級為終毛生長，但仍有片狀脫發(fā)；Ⅳ級為整個頭皮終毛生長。評分Ⅲ或Ⅳ級視為有效，治療時間≥6月仍未見毛發(fā)生長或評分為Ⅰ或Ⅱ級的視為無效；治療及隨訪過程中若出現(xiàn)>25%的新生頭發(fā)脫落，則視為復(fù)發(fā)。

1.3結(jié)果12例中，10例堅持治療>6月，其中有效7例，有效率70%(圖1)，無效3例。毛發(fā)生長評分達(dá)到Ⅲ級的患者3例，Ⅳ級的4例；起效時間為(8.71±3.87)周(6～12周)。對照組1例出現(xiàn)終毛生長，毛發(fā)生長評分達(dá)到Ⅲ級，總有效率為10%。治療后隨訪3～6月，3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為42.86%，經(jīng)Fisher精確檢驗顯示，治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療期間，治療組出現(xiàn)局部紅斑、瘙癢等輕度接觸性皮炎反應(yīng)5例；搽2%的DPCP溶液后，出現(xiàn)水皰、腫脹等局部嚴(yán)重刺激反應(yīng)，燒灼疼痛感及頸枕淋巴結(jié)腫大分別為5，4，3例；涂維持濃度后，出現(xiàn)脫屑、色素沉著、色素脫失、泛發(fā)性接觸性皮炎分別為4，2，1，2例。

2　討　論

斑禿的病因復(fù)雜，研究認(rèn)為，斑禿是一種與多因素相關(guān)的自身免疫性疾病：生長期毛囊在內(nèi)外源因素激發(fā)下，引起前炎癥細(xì)胞因子如干擾素(interferon,IFN)-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等的釋放，異常表達(dá)MHC-Ⅰ分子，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，生長期毛囊免疫赦免喪失，這些MHC-Ⅰ分子被CD8+T細(xì)胞識別，而CD8+T細(xì)胞促進(jìn)MHC-Ⅱ分子產(chǎn)生，引起CD4+T細(xì)胞在受損毛囊周圍聚集，即激發(fā)次級免疫反應(yīng)，介導(dǎo)以Th1細(xì)胞因子反應(yīng)模式為主的免疫反應(yīng)，攻擊殺傷毛囊上皮細(xì)胞而導(dǎo)致毛發(fā)脫落[3]。另外在臨床上可見部分斑禿患者伴有甲狀腺疾病及白癜風(fēng)等自身免疫性疾病，本次實驗中，并發(fā)白癜風(fēng)患者1例，治療后可見白癜風(fēng)面積自發(fā)縮小。

DPCP因安全、穩(wěn)定、無致畸作用，且與其他接觸過敏原無交叉反應(yīng)，而被英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會推薦應(yīng)用于治療嚴(yán)重和反復(fù)發(fā)作型斑禿[4]。局部免疫療法促使毛發(fā)再生的機(jī)制還在探索中，推測DPCP作為一種接觸致敏劑，可能是通過引發(fā)以Th1為主的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，與斑禿皮損原有的Th1反應(yīng)競爭，造成細(xì)胞因子(如IFN-γ、IL-12)的表達(dá)下降，使Th2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10)被動升高，從而恢復(fù)皮膚原有的、能夠維持毛囊周期正常循環(huán)的Th1與Th2的平衡狀態(tài)，有效地糾正毛囊周期信號傳導(dǎo)通道的紊亂，使毛囊進(jìn)入生長期，達(dá)到治療目的[1]。

據(jù)文獻(xiàn)報道，DPCP治療有效率為5%～85%，多為50%～60%[5-7]。有效率的波動較大，考慮與實驗者的病例收集、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、病例總數(shù)、治療時間及實驗中誤差相關(guān)。鞏毓剛等用DPCP治療63例斑禿患者，總有效率為61.0%，治療起效時間為(10.0±4.0)周(6～22周)，復(fù)發(fā)率為32.0%[1]；張瓊翔等用DPCP治療36例斑禿患者，總有效率為72.73%，起效時間(11.00±6.82)周，復(fù)發(fā)率為25%[8]。本研究的有效率與既往研究結(jié)果基本一致。

據(jù)Ohlmeier等報道，少數(shù)患者維持治療濃度僅需0.000 1%，故推薦最低濃度為0.000 1%更安全[9]。在本實驗中，使用0.001%濃度出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者1例，最終維持治療濃度為0.000 1%，且效果良好，進(jìn)一步證實最低濃度宜從0.000 1%開始。而就最高濃度而言，El-Zawahry等用5%的濃度給5位對2%濃度無反應(yīng)的患者治療4年，斑禿癥狀緩解且未出現(xiàn)不良反應(yīng)[10]。說明更高濃度有提高效果的可能性。另外研究也表明，局部免疫治療時間越長越可能有效，因而也有研究提出至少應(yīng)治療1～1.5年[9，11-12]。

在本實驗中，5例患者出現(xiàn)局部紅斑、瘙癢等輕度接觸性皮炎反應(yīng)，6例患者出現(xiàn)色素沉著、色素脫失、脫屑、水皰、腫脹、燒灼疼痛感、頸枕淋巴結(jié)腫大、泛發(fā)性接觸性皮炎等嚴(yán)重刺激反應(yīng)，上述改變在停藥后多可自行恢復(fù)，待恢復(fù)后可降低濃度繼續(xù)治療，本實驗未見蕁麻疹及多形性紅斑。

本實驗顯示，隨訪3～6月，復(fù)發(fā)率為42.86%。鑒于如此高的復(fù)發(fā)率，國內(nèi)外關(guān)于是否在臨床治愈后繼續(xù)使用維持濃度、治療頻次及治療濃度是否與之前維持濃度一樣，以及如何判定哪些患者需要繼續(xù)使用維持治療濃度，這些問題均未達(dá)成一致，但多項研究表明，復(fù)發(fā)后仍可再用局部免疫療法獲得良好的療效[1，11，13]。

綜上所述，外搽DPCP運(yùn)用局部免疫治療嚴(yán)重斑禿有效率較高，較為安全，可在臨床上進(jìn)一步推廣使用，但因作用機(jī)制尚不明確，如何判斷預(yù)后及控制不良反應(yīng)，在臨床治愈后繼續(xù)使用是否能減少復(fù)發(fā)，治療時間長短，與口服治療斑禿藥物共同使用是否能提高療效等，這些問題均有待進(jìn)一步研究以明確。

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(編輯:何佳鳳)

2015-10-30

福建醫(yī)科大學(xué) 臨床技能教學(xué)中心，福州350108

陳琇(1988-)，女，助理實驗師，醫(yī)學(xué)碩士

程波. Email: chengbo630415@126.com

R318.08； R730.231.1； R758.71； R916.4

B

1672-4194(2016)02-0138-03