影響早期宮頸癌術后放療的預后因素及生存質量分析

何　清, 張緯建

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影響早期宮頸癌術后放療的預后因素及生存質量分析

何清, 張緯建

目的回顧性分析早期宮頸癌手術后調強放療(IMRT)和三維適形放療(3D-CRT)治療的預后及生存質量情況，探討IMRT能否提高早期宮頸癌術后患者的治療增益比。方法收集148例國際婦產科聯盟(FIGO)分期為ⅠB～ⅡA期具有不良預后因素的宮頸癌術后患者的臨床資料，其中IMRT組100例，3D-CRT組48例。采用單因素及多因素COX回歸分析各種影響預后因素；Kaplan-Meier法計算總生存率及無復發生存率；非參數-秩和檢驗、卡方檢驗和成組t檢驗比較2組患者生存質量情況。結果IMRT組與3D-CRT組5年總生存率分別為85%和68%(P=0.005，P=0.012)；3年無復發生存率分別為85%和70%(P=0.042，P=0.039)。而盆腔淋巴結轉移0，1,≥2個5年生存率分別為90%，68%和43%(P=0.000，P=0.000)；3年無復發生存率分別為83%，71%和57%(P=0.003，P=0.013)。IMRT組在軀體功能、角色功能及1，3，5年的總體生存質量評分優于3D-CRT組(P<0.05)。結論早期宮頸癌手術后患者輔助IMRT可降低復發率，提高生存率，提高患者的生存質量。盆腔淋巴結轉移是影響預后的獨立因素。

宮頸腫瘤； 預后； 放射療法，適形； 放射療法，調強適形； 生活質量

對于具有不良預后因素的早期宮頸癌(包括高危因素：盆腔淋巴結轉移、切緣陽性、宮旁浸潤；中危因素：腫瘤直徑≥4 cm、脈管內癌栓、深肌層浸潤),術后輔助放射治療，有助于降低盆腔復發率[1-2]。近年來，隨著放療技術的進步，調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)已廣泛運用于各種惡性腫瘤的治療領域。除頭頸部、泌尿系統、中樞神經系統腫瘤外，宮頸癌IMRT的運用占據第4位[3-4]。隨著治療技術水平的提高，早期宮頸癌患者將成為越來越多的長期存活者。采用主觀評價的方法評價與健康相關的生存質量，反映疾病及治療技術對患者心理、生理及社會功能等方面的影響，是臨床治療標準選擇的核心要素，一定程度上也是影響預后的因素[5-8]。本研究擬通過分析早期宮頸癌患者的預后及生存質量，以指導術后輔助放療技術的選擇。

1　對象與方法

1.1對象收集2007年7月-2015年2月在筆者醫院放療科收治的148例國際婦產科聯盟(international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)臨床分期為ⅠB～ⅡA期的宮頸癌術后患者，年齡(48.04±9.05)歲(29～82)歲。其中IMRT組100例，三維適形放射治療(3D imensional comformal radiation therapy,3D-CRT) 組48例。ⅠB1期23例，ⅠB2期49例，ⅡA期76例；術后病理為鱗狀細胞癌122例，腺癌18例，其他8例(包括腺鱗癌7例，小細胞神經內分泌癌1例)；無淋巴結轉移的113例，淋巴結轉移1個的18例，淋巴結轉移≥2個的17例(表1)。

表1　148例患者臨床資料

IMRT：術后調強放療；3D-CRT：三維適形放療.

1.2儀器模擬激光定位系統(Dorado3，德國LAP公司)；16排螺旋CT機(日本Toshiba 公司)；治療計劃系統(ADAC Pinnacle9.0，荷蘭Philips公司)；直線加速器(600C/D型6MV-X線,美國Varian公司)。

1.3方法

1.3.1化療所有患者均未采用同期放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，其中放療后配合輔助化療54例，未行輔助化療94例。化療2個周期，化療方案：(紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注d1+順鉑40 mg靜脈滴注d1～d3)Q4W。

1.3.2放療技術定位前要求患者排空直腸，充盈膀胱。患者仰臥位，平躺在體部固定板上，雙手交叉抱肘關節放至前額部；雙腿自然平放。暴露范圍：上腹部至雙側膝關節。應用博達神州熱塑型網狀體膜進行體位固定。在真骨盆處，體表上的3個交叉點用金屬鉛點標記，并用記號筆標出CT掃描中心點。掃描前2 h口服造影劑(76%泛影葡胺20 mL稀釋于1 000 mL飲用水中)，掃描時陰道內放置標記物以標記陰道殘端位置。CT掃描范圍自第1腰椎上緣到坐骨結節下緣下3～5 cm，掃描層厚4 mm。根據ICRU62號報告，靶區包括：臨床靶體積(clinical target volume，CTV)、計劃靶體積(planning target volume，PTV)、危及器官(organs at risk，OAR)。其中CTV包括原瘤區、宮旁、上段陰道及髂總、髂內、髂外、骶前和閉孔淋巴引流區。CTV在所有方向外放0.5 cm形成計劃靶體積(planning target volume,PTV)。危及器官包括：直腸、膀胱、小腸、骨盆(雙側髂骨翼、恥骨、坐骨、骶尾骨)、雙側股骨頭。根據靶體積劑量、危及器官的限制劑量設置放射野及權重。PTV總劑量45～50.4 Gy，分次劑量1.8～2.0 Gy/次。IMRT設計5野，3D-CRT放療為盒式4野，均要求95%等劑量曲線覆蓋PTV，靶區最大及最小劑量不超過處方劑量±10%。95%以上的PTV達到處方劑量，無劑量冷點。所關注的危及器官無劑量熱點。熱點劑量不超過處方劑量的110%。危及器官的受照劑量限制要求：直腸V45<40%，膀胱V45<30%，小腸V45<20%，骨盆V40<30%，雙側股骨頭V30<25%。

1.3.3觀察指標總生存時間定義為：從患者手術后到死亡的時間；存活的患者為從手術后到隨訪截止日期。無復發生存時間定義為：從患者手術后到腫瘤局部復發或遠處轉移的時間。隨訪148例，隨訪截止至2015年2月28日。放療結束后的2年內，每3月隨訪1次，2年之后每6月隨訪1次，5年后每1年隨訪1次。

1.3.4生存質量問卷調查登錄歐洲癌癥研究與治療組織(european organisation for research and treatment of cancer，EORTC)官方網站，注冊并通過電子郵件申請獲得生存質量核心量表中文版(quality of life core questionaire，QLQ-30 V3.0)；生存質量測量表之宮頸癌模塊中文版(qality of life core questionaire，cervix cancer module，QLQ-CX24)。EORTC QLQ-30問卷部分共有30道題目，包括：功能方面(軀體功能、角色功能、情緒、認知功能、社會功能)、腫瘤相關癥狀和總體生存質量方面的題目。EORTC QLQ-CX24問卷部分共有24道題目，包括：宮頸癌特有癥狀、自身形象及性生活質量方面的題目。

1.3.5EORTC QLQ-30及EORTC QLQ-CX24問卷的評分計算先由患者對2份問卷的54道題目進行自主評分，然后由放療科專業人員對每套問卷的自評分數進行整理和計算。EORTC QLQ-30問卷的評分計算：根據EORCT建議的線性公式進行計算得出相應的分數(表2)。

表2　生存質量評分計算公式

S：分數；RS：原始分數；I:每道題目原始分數；range:相應項目的值域.

每道題的原始分值1～4分，將患者的自主評分分別帶入以上公式進行計算，得出相應的分值。求得功能及總體生存質量的分值越高表示生存質量越好。而癥狀評分，原始分值越高表示生存質量越差。為方便統計，本研究用100分減去所得數值，得出相應的癥狀評分。因此所有分數越高表示生存質量越好。EORTC QLQ-CX24問卷的評分計算：將所有患者的自評分數按照癥狀的“有”或“無”進行分組，即：1分為“無”，2分及以上為“有”。

1.4統計學處理數據采用SPSS 20.0統計軟件處理。對潛在預后采用單因素Log-Rank檢驗；用Kaplan-Meier法計算總生存率及無復發生存率。對EORTC QLQ-30和EORTC QLQ-CX24評分結果分別采用Wilcoxon rank sum檢驗和χ2檢驗，比較2組的生存質量情況。P<0.05為差別有統計學意義。

2　結　果

2.1影響預后因素分析放療技術、淋巴結轉移個數是影響早期宮頸癌術后患者5年生存率及3年復發率的獨立因素。其中，IMRT組100例，死亡9例(9.0%)，復發17例(17.0%)；3D-CRT組48例，死亡11例(22.9%)，復發14例(29.2%)；IMRT組優于3D-CRT組(P<0.05)。而不同淋巴結轉移個數的生存時間及無復發生存時間分布也不同。無盆腔淋巴結轉移者113例，死亡9例(7.9%)，復發18例(15.9%)；盆腔淋巴結1個轉移者18例，死亡4例(22.2%)復發5例(27.8%)，≥2個淋巴結轉移者17例，死亡7例(41.2%)，復發8例(47.1%)。無盆腔淋巴結轉移者優于有轉移者，且淋巴結僅1個轉移者優于≥2個轉移者(P<0.05，表3，4)。

表3單因素分析148例患者臨床特點對總生存時間及無復發生存時間的影響

Tab 3Univariate analysis of clinical characteristics of 148 patients impact on overall survival time and relapse-free survival time

2.2生存分析148例中，復發31例(20.9%)，死亡20例(13.5%)；5年生存率為85%；2,3年無復發生存率分別為84%和79%。復發部位主要是盆腔。死亡原因主要表現為復發后未控(11例)及遠處轉移(9例)。其中IMRT組2，3及5年生存率分別為99%，96%和85%；3D-CRT組為93%，77%和68%。IMRT組1，2及3年無復發生存率為98%，89%和85%；3D-CRT組為1，2及3年無復發生存率為80%，73%和70%。IMRT組5年生存率及3年無復發生存率優于3D-CRT組(P<0.05)。而盆腔淋巴結轉移0，1，≥2個的5年生存率分別為90%，68%和43%(P=0.000)；3年無復發生存率為83%，71%和57%(P=0.03)。

2.3EORTC QLQ-30問卷評分結果通過電子郵件、信訪、電話隨訪及門診隨訪的方式對148例患者進行問卷調查，共有82例完成。其中IMRT組55例，3D-CRT組27例。IMRT組在軀體功能、角色功能及1，3，5年總體生存質量方面的評分優于3D-CRT組(P<0.05)；在癥狀方面如氣促、疲倦、惡心、嘔吐、腹瀉，3D-CRT組較IMRT組更為突出(P<0.05)；而IMRT組治療花費所造成的經濟負擔較3D-CRT組重(P=0.027)；余差別均無統計學意義(P>0.05，表5，6)。

2.4EORTC QLQ-CX24問卷評分結果在宮頸癌19項特有的癥狀方面如：腹痛、大便失禁、血便、尿痛、潮熱出汗、外陰部不適等，IMRT組較少出現潮熱出汗的癥狀，而外陰部不適表現較3D-CRT組明顯(P<0.05)，余差別均無統計學意義(P>0.05，表7)。

2.5性生活比較2種放療技術對患者性生活質量的影響比較，差別無統計學意義(P>0.05,表8)。

表4多因素分析148例患者臨床特點對總生存時間及無復發生存時間的影響

Tab 4Analysis of the clinical features of 148 patients impact on overall survival time and relapse-free survival time of multivariate

表5　2組EORTC QLQ-30問卷評分比較

IMRT：術后調強放療；3D-CRT：三維適形放療.

表6　2組總體生存質量評分

IMRT：術后調強放療；3D-CRT：三維適形放療.

表72組EORTC QLQ-CX24問卷評分

Tab 7Comparison of two groups EORTC QLQ-CX24 questionnaire score

IMRT：術后調強放療；3D-CRT：三維適形放療.

表8　2組性生活情況的比較

IMRT：術后調強放療；3D-CRT：三維適形放療.

3　討　論

針對具有不良因素的早期宮頸癌術后患者，本研究分析了各種可能影響預后的因素。結果顯示：IMRT組5年生存率及3年無復發生存率均為85%，優于3D-CRT組，與Folkert等研究結果相仿[9]。而不同淋巴結轉移個數的5年生存率及3年無復發生存率分布不同，無盆腔淋巴結轉移組優于有盆腔淋巴結轉移組，而淋巴結僅1個轉移組優于2個及以上轉移組。Kasuyai G等研究結果為：早期宮頸癌伴有1個盆腔淋巴結轉移的5年生存率為71%，優于有2個淋巴結轉移的(58%)和≥3個淋巴結轉移的(51%)(P<0.05)[10]。本研究中，1個淋巴結轉移的5年生存率為68%，但≥2個淋巴結轉移的5年生存率為43%，較其下降，考慮Goro等研究中的病例均采用術后CCRT模式[10]，故5年生存率高。美國國家癌癥研究所(national cancer institute，NCI)已將以順鉑為基礎的CCRT列為高危早期宮頸癌和局部晚期宮頸癌的標準治療方案。研究報道：FIGO分期ⅠB1～ⅡB期宮頸癌術后患者中，具有高危因素或≥2個中危因素的，采用CCRT的治療模式，有助于提高預后[11]。然而化療亦有毒副反應，Valec等報道CCRT較單純放療血液學毒性反應明顯增加，3度以上骨髓抑制為單純放療的2～10倍[12]。本研究中，148例患者均未采用CCRT的治療模式，而5年總生存率及2年無復發生存率均在80%以上。其中盆腔淋巴結轉移數目≥2個的5年生存率下降為43%。因此根據個體化治療原則，對于盆腔淋巴結轉移數目≥2個者可采用CCRT，以期獲得更好的療效。

從生存質量角度分析，通過EORTC QLQ-30生存質量及EORTC QLQ-CX24宮頸癌模塊問卷調查，分析2組放療后生存質量的差別。Cai等已對中文版問卷的可信度和效度進行驗證，表明中文版的EORTC QLQ-30和EORTC QLQ-CX24問卷可作為一個可靠和有效的臨床研究工具來研究中國宮頸癌患者的生存質量[13]。本研究結果顯示：在EORTC QLQ-30生存質量問卷部分，IMRT組放療后出現的惡心、嘔吐、腹瀉、疲倦、氣促的癥狀較3D-CRT組輕，導致的結果是軀體功能、角色功能及總體生存質量要優于3D-CRT組。Vaz和Ahlberg等研究結果也證實此觀點[14-15]。在EORTC QLQ-CX24宮頸癌模塊問卷部分，IMRT組潮熱出汗的更年期癥狀較3D-CRT組輕(P<0.05)，考慮該結果除了放射靶區及放療劑量的影響外，還與手術方式有關，對此還需做進一步分層分析。而更年期癥狀將會影響患者性生活的滿意度[16]。在外陰部不適反應方面，IMRT組較3D-CRT組明顯，但2種放療技術造成患者性生活質量的差別無統計學意義。對于放療造成的經濟負擔，IMRT組較3D-CRT組顯著,符合實際情況，但不影響患者的情緒及社會功能，與Magorzata等研究結果相符[17]。然而隨著時間的推移，放療導致的副反應將更加明顯，例如淋巴水腫、性功能及陰道功能等，存活15年的患者較存活10年及5年的明顯[18]。因此，本研究還需根據患者生存時間做縱向分析，并采用前瞻性研究，以進一步考量放療對早期宮頸癌患者生存質量的影響。

癌癥治療的兩個主要目標：一是治愈或延長生存時間，二是改善生存質量[19]。關于宮頸癌患者生存質量的研究非常重要，可用于確定宮頸癌的治療效果，還是協助指導有關進一步治療決策的有用工具[20]。具有不良預后因素的早期宮頸術后患者，輔助IMRT與3D-CRT比較：IMRT提高了局部控制率，延長生存時間，獲得較好的總體生存質量。因此IMRT可作為早期宮頸癌術后輔助放療的理想選擇。

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(編輯:張慧茹)

Analysis of Prognosis and Quality of Life of 148 Patients with Early Cervical Cancer after Surgery and Postoperative Radiation Treatment

HE Qing, ZHANG Weijian

Department of Radiotherapy, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China

ObjectiveTo retrospectively analyze the quality of life and prognosis of early stage postoperative cervical cancer patients who received intensity-modulated radiotherapy (IMRT) or three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT), so as to explore if IMRT could improve the therapeutic gain ratio of these patients.Methods148 postoperative cervical cancer cases, with International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stagesⅠB～ⅡA and poor prognostic factors, were collected.Of all 148 cases, 100 underwent postoperative IMRT, 48 underwent postoperative 3D-CRT.Univariate regression analysis were performed to assess the prognosis factors.All patients overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS) were calculated by Kaplan-Meier test.Quality of life between the two groups were compared with Wilcoxon rank sum test and χ2test.Results5-year OS were 85% and 68% for IMRT group and 3D-CRT group respectively (P=0.005); 3-year RFS were 85% and 70% (P=0.042) respetively.5-year OS for the numbers of pelvic lymph node metastasis of 0, 1, 2 and more, were 90%, 68%, 43% respectively (P=0.000)；3-year RFS were 83%,71%,57% (P=0.003) respetively.Quality of life for the IMRT group surpassed that for the 3D-CRT group (P=0.03), in terms of physical function, role function and overall quality of life.ConclusionsIMRT compared with 3D-CRT can reduce the recurrence rate, improve the overall survival rate and quality of life for the early stage postoperative cervical cancer patients with poor prognostic factors.The pelvic lymph node metastasis is a significant prognostic factor for OS and RFS of these patients.

uterine cervical neoplasms； prognosis； radiotherapy, conformal； radiotherapy, intensity-modulated； quality of life

2015-11-07

福建醫科大學 附屬第一醫院放療科，福州350005

何清(1978-)，女，主治醫師

張緯建. Email:zwj9090@126.com

R619.2； R730.55； R737.33； R739.9； R815

A

1672-4194(2016)02-0107-06