鹽酸氟西汀胃漂浮海藻酸鈣緩釋微球體內外研究

沈龍華， 鄧艷平, 汪效英， 吳宏霞， 余祥彬

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鹽酸氟西汀胃漂浮海藻酸鈣緩釋微球體內外研究

沈龍華， 鄧艷平, 汪效英， 吳宏霞， 余祥彬

目的制備鹽酸氟西汀海藻酸鈣胃漂浮微球，考察胃漂浮制劑的體內滯留及生物利用度。方法采用離子凝膠-烘干法制備海藻酸鈣胃漂浮微球，以百憂解為參比制劑，測定微球體外釋放情況，并采用殘余藥量法考察微球胃腸轉運行為，建立柱前衍生-HPLC熒光檢測法測定胃漂浮微球大鼠體內血藥濃度，計算藥代動力學參數和生物利用度。結果胃漂浮微球體外釋放較慢，釋放曲線符合Higuchi方程，在胃中的滯留時間>8 h，血藥濃度更平穩，生物利用度明顯提高。結論所制胃漂浮微球具有緩釋的效果，可以延長胃中滯留時間，提高藥物的生物利用度。

胃； 藥用制劑； 微球體； 劑量效應關系，藥物； 生物利用度

胃漂浮制劑是基于流體動力學平衡體系的原理設計的，是由藥物、一種或多種親水膠體及其他輔料組成[1]。因制劑的密度比胃液密度低，口服后制劑與胃液接觸，在制劑表面形成凝膠屏障，阻礙親水凝膠水化速度進一步加快，維持骨架密度小于胃內容物的密度而達到漂浮的目的[2]。胃漂浮制劑受胃排空的影響較小，在胃中形成儲庫，緩慢釋放出藥物，延長藥物在胃中的釋藥時間[3]，釋放的藥物到達吸收部位被吸收，甚至部分藥物可在胃中被吸收，亦可提高在堿性環境中溶解度較差藥物的溶出，同時有利于胃和小腸近端的局部給藥[4]。

鹽酸氟西汀用于治療抑郁癥，目前使用較多的劑型為禮來公司生產的百憂解分散片。口服給藥后大部分藥物在小腸近端吸收，而僅有少量在胃吸收。小腸內環境呈弱堿性，易致呈酸性的鹽酸氟西汀被氧化，吸收量減少，藥效下降，生物利用度降低，胃腸不良反應增大。將其制成胃漂浮制劑，可延長其在胃中停留時間，起緩釋作用，在胃中緩慢釋放后到達小腸近端被完全吸收，避免短時間內大量藥物釋放被氧化，從而提高生物利用度，增加療效。

本研究以鹽酸氟西汀為模型藥物，制成鹽酸氟西汀海藻酸鈣胃漂浮微球(sodium alginate-fluoxetine hydrochloride-microspheres，SA-FLU-MS)，參考吳君華等考察布地奈德腸溶緩釋微丸在大鼠各腸段殘余藥量的研究方法[5]，考察胃漂浮制劑胃中滯留情況，并進行藥代動力學實驗考察其生物利用度。

1　材料與方法

1.1儀器與試劑高效液相色譜儀[1100系列，安捷倫科技(中國)有限公司]；紫外分光光度計(FZ UV-2100PC型，上海尤尼柯儀器有限公司)；智能溶出度儀(ZRS-8G，天津大學無線電廠)；鹽酸氟西汀對照品(批號1100513-200401，中國藥品生物制品檢定所)；鹽酸氟西汀原料藥(批號20101008，含量99.2%，珠海遠城醫藥化工有限公司)；鹽酸氟西汀分散片(百憂解，Prozac，批號0738A，禮來蘇州制藥有限公司)；海藻酸鈉(sodium alginate，SA，批號35242，上海阿拉丁化學有限公司)；十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate，SDS，批號20120326，天津市科密歐化學試劑有限公司)；4-(N-氯甲酰甲基-N-甲氨基)-7-硝基-2,1,3-苯并惡二唑(NBD-COCl，含量>92%，批號MYE4N-CM，上海阿拉丁化學有限公司)；SD大鼠(雌雄各半，福州吳氏實驗動物中心提供)；其他試劑為色譜純。

1.2方法

1.2.1SA-FLU-MS的制備參照文獻[6]的方法，精密稱取鹽酸氟西汀、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、碳酸氫鈉溶解備用，于85 ℃水浴中邊攪拌邊依次將上述藥物及輔料加入海藻酸鈉溶液中，持續攪拌制得含藥凝膠，將含藥凝膠滴入飽和氯化鈣固化液，過濾，干燥得SA-FLU-MS。

1.2.2SA-FLU-MS體外釋藥特性考察

1.2.2.1溶液配制鹽酸氟西汀對照品溶液：精密稱取鹽酸氟西汀對照品17 mg，以0.5% SDS溶液溶解并定容至50 mL，配制成340 μg/mL儲備液。溶出介質：配制0.5%SDS溶液為溶出介質，用于溶解藥物和溶出度考察。

1.2.2.2線性關系考察精密吸取儲備液，用0.5% SDS溶液稀釋成一系列濃度為3.4，6.8，10.2，13.6，17，20.4，23.8，27.2 μg/mL對照液，于226 nm處測定，記錄吸光度A，以吸光度A為縱坐標，濃度c為橫坐標進行線性回歸。

1.2.2.3溶出度的測定取本品，按照溶出度測定法(中國藥典2010版附錄XC第一法)，以1 000 mL 0.5%SDS溶液為溶出介質，溶出介質溫度(37.0±0.5)℃，轉速100 r/min，將制得微球精密稱取適量(含藥量20 mg/粒)裝膠囊，并將膠囊投入轉籃內，于3，5，10，30，45，60，75，90，120，150，180 min取樣5 mL，每次取樣后立即補充新鮮介質5 mL，溶出液經0.8 μm濾膜濾過，取續濾液，在226 nm處測定吸光度A。代入標準曲線計算藥物濃度及累積釋放百分數。

1.2.3SA-FLU-MS在大鼠體內胃腸轉運行為的研究采用動物解剖內容物殘量法初步測定SA-FLU-MS 體內轉運行為，以考察其胃定位效果。取SD大鼠30只，雌雄各半，體質量250 g，隨機分成對照組和微球組，灌胃劑量10 mg/kg(按體質量換算)，給藥前禁食12 h，自由飲水。對照組給予Prozac混懸液(濃度為4 mg/mL)灌胃，微球組給予SA-FLU-MS。給藥前5 min灌胃1.5 mL生理鹽水，給藥后每隔1 h灌胃1 mL生理鹽水，以保證大鼠胃內含有充足的胃液。給藥后1，2，4，6，8 h每組采用乙醚麻醉處死3只，立即取出胃和小腸近端(十二指腸和空腸)、遠端(回腸和結腸)所有內容物。

1.2.3.1內容物樣品處理取大鼠內容物(胃、小腸近端、遠端)，轉移所有內容物至10 mL離心管中，用5 mL甲醇沖洗所有內容物，10 000 r/min勻漿混勻1 min，4 000 r/min離心10 min，取上清液2 mL，15 000 r/min離心10 min，取上清液200 μL加入乙腈稀釋相應倍數(胃8倍，小腸近端、遠端2倍)，渦旋混勻1 min后，15 000 r/min離心10 min，取上清液進樣20 μL，記錄峰面積。

1.2.3.2大鼠胃腸道中殘余藥量測定分析方法的建立

1.2.3.2.1色譜條件色譜柱：Kromasil TC-C18ODS(4.6×200 mm，5 μm)；流動相:乙腈∶PBS(pH 7.5，含0.2%三乙胺)40∶60；流速：1 mL/min；波長：Ex=230 nm，Em=305 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：20 μL。

1.2.3.2.2標準曲線的建立精密稱取鹽酸氟西汀對照品10 mg，甲醇定容至50 mL，制成200 μg/mL儲備液。精密吸取儲備液適量，用甲醇稀釋成濃度為3.125，6.25，12.5，25，50，100，200 μg/mL系列溶液。分別取100 μL空白胃、小腸(近端、遠端)的內容物溶液，加入10 μL上述溶液，成系列濃度的對照品溶液(濃度分別為0.312 5，0.625，1.25，2.5，5，10，20 μg/mL)，每個濃度各3份，渦旋振蕩1 min，15 000 r/min離心10 min，取上層清液，按“1.2.3.2.1”條件進樣20 μL，以峰面積對濃度作線性回歸。

1.2.3.2.3精密度考察將鹽酸氟西汀加入胃內容物中(小腸近端和遠端內容物同法操作)，配制成低、中、高(0.625，5，10 μg/mL)3種濃度的含藥內容物樣品，按“1.2.3.1”方法進行處理后，進樣20 μL進行色譜分析，1 d內連續測定5次，連續測定3 d。測得的峰面積經相應內容物標準曲線計算濃度及相對標準偏差(relative standard deviation，RSD)。

1.2.3.2.4方法回收率取9份空白內容物，每劑量組3份，分別精密加入低、中、高3種濃度(0.625，5，10 μg/mL)鹽酸氟西汀對照品溶液，按“1.2.3.1”方法處理，進行色譜分析，測得峰面積經相應標準曲線計算濃度，比較實測值與理論值，計算RSD。

1.2.4SA-FLU-MS膠囊在大鼠體內藥代動力學及生物利用度的研究采用柱前衍生-高效液相色譜法進行血藥濃度測定，選用液-液萃取法對樣品進行處理，數據通過DAS ver1.0軟件進行一、二室模型擬合，計算藥代動力學相關參數及生物利用度。

1.2.4.1動物實驗參照文獻[7]，取SD大鼠雌雄各6只，體質量(250±20)g，在實驗條件下飼養7 d 后，隨機分成2組，給藥前禁食12 h，不禁水。分別灌胃給予Prozac混懸液(濃度為4 mg/mL)和實驗室自制的SA-FLU-MS膠囊1粒，給藥劑量30 mg/kg(按體質量換算劑量為10 mg/kg，該劑量下血藥濃度偏低，不利檢測，故加大給藥劑量)。對照組于給藥前和給藥后0.25，0.5，1，2，4，6，9，12，24，48 h自眼眶靜脈叢取血，微球組則于給藥前和給藥后1，2，4，6，9，12，24，48，72 h取血，置于預先經肝素處理的離心管中，4 000 r/min離心5 min后分取上層血漿，-20 ℃保存，待測。

1.2.4.2血漿樣品處理精密吸取血漿樣品100 μL置于離心管中，依次加入雙蒸水200 μL，20%碳酸鈉溶液100 μL，渦旋混勻1 min，加入1 mL正己烷-異丙醇(97∶3)混合液，渦旋振蕩2 min，15 000 r/min離心5 min，吸取上層有機相850 μL于另一離心管中，置于60 ℃恒溫水浴氮氣吹干(約3 min)，殘渣加入100 μL濃度為54 μg/mL的NBD-COCl溶液，混勻1 min后高速(15 000 r/min)離心5 min，置于60 ℃恒溫水浴中避光反應2 h，取出樣品放置于-20 ℃冰柜中冷卻30 min終止反應，加入50 μL雙蒸水，混勻，高速離心后，取上清液50 μL進樣[8]。

1.2.4.3FLU大鼠體內血藥濃度測定方法的建立

1.2.4.3.1色譜條件色譜柱：Amethyst C-18(4.6×150 mm)；流動相：乙腈∶水(65∶35)；流速：1 mL/min；波長：Ex=481 nm，Em=532 nm；柱溫：35 ℃；進樣量：50 μL。

1.2.4.3.2溶液配制鹽酸氟西汀對照品溶液：配制濃度為14.4 μg/mL(即14 400 ng/mL)儲備液，-20 ℃條件下保存備用，臨用前恢復至室溫后用甲醇稀釋至所需濃度。

NBD-COCl溶液：配制濃度為2.7 mg/mL的NBD-COCl儲備液，置于-20 ℃冰箱保存，使用前平衡至室溫用乙腈稀釋成濃度為54 μg/mL。

1.2.4.3.3標準曲線建立精密量取鹽酸氟西汀對照品溶液適量，用甲醇稀釋成濃度為225，450，900，1 800，3 600，7 200，14 400 ng/mL系列溶液。吸取大鼠空白血漿100 μL置于離心管中，分別加入上述濃度的系列溶液10 μL，配制成濃度為22.5，45，90，180，360，720，1 440 ng/mL血漿樣品，按“1.2.4.2”方法操作，參照“1.2.4.3.1”條件進樣分析，以峰面積為縱坐標(y)，濃度為橫坐標(x)，進行線性回歸。

1.2.4.3.4專屬性試驗比較空白血漿、空白血漿加鹽酸氟西汀對照品及大鼠灌胃給藥后血漿樣品的色譜圖，考察方法專屬性。

1.2.4.3.5凍融試驗配制低、中、高(45，360，720 ng/mL)3種含藥血漿樣品各5份，分別于室溫和4 ℃放置24 h或-20 ℃冰箱凍存7 d，按“1.2.4.2”處理，經標準曲線計算藥物濃度，考察其穩定性。

1.2.4.3.6精密度考察配制低、中、高(45，360，720 ng/mL)3種含藥血漿樣品各5份，按“1.2.4.2”方法處理后，1 d內每個樣品連續進樣5次，進樣3 d，峰面積經標準曲線計算日間和日內精密度。

1.2.4.3.7方法回收率取低、中、高濃度(45，360，720 ng/mL)3種含藥血漿樣品各3份，按“1.2.4.2”處理，進行色譜分析，峰面積代入標準曲線計算濃度，根據測得濃度與理論濃度比值計算方法回收率。

1.2.4.3.8提取回收率精密吸取空白血漿100 μL，加入不同濃度鹽酸氟西汀對照品溶液，配制成相當于含有藥物濃度為45，360，720 ng/mL的血漿樣品，按“1.2.4.2”處理后進樣分析，記錄峰面積為A1；另取相同濃度鹽酸氟西汀甲醇對照品溶液，氮氣吹干，加入100 μL NBD-COCl復溶、衍生化反應，產物同法進樣分析，記錄峰面積A2。計算低、中、高3種濃度的提取回收率，公式如下：

提取回收率=(A1/A2)×100%

2　結　果

2.1SA-FLU-MS體外釋藥特性考察結果

2.1.1溶出標準曲線以吸光度A對藥物濃度c進行線性回歸，得回歸方程：

A=3.38×10-2c+1.80×10-2

r=0.999 9

鹽酸氟西汀溶液在3.40～27.2 μg/mL濃度范圍線性關系良好。

2.1.2SA-FLU-MS體外釋藥SA-FLU-MS和百憂解的累積釋放曲線見圖1。在0.5%SDS溶液中溶出良好，以Prozac為參比，SA-FLU-MS具有緩釋的效果。數據進行方程擬合，以Higuchi方程(R=0.97)最為適宜。

2.2SA-FLU-MS在大鼠胃腸道中殘余藥量測定結果

2.2.1標準曲線以相應內容物中藥物的峰面積(y)對藥物濃度(x)作線性回歸，得3條標準曲線分別為：

胃內容物標準曲線：y=62.77x+1.896，r=0.999

小腸近端內容物標準曲線：y=64.07x+29.37，r=0.998

小腸遠端內容物標準曲線：y=64.18x+7.459，r=0.998

結果顯示藥物在3種內容物中的線性范圍均為0.312 5～20 μg/mL，在此期間內線性關系良好，以信噪比=10∶1計算，最低定量限為200 ng/mL。

2.2.2精密度和方法回收率試驗低、中、高3種濃度鹽酸氟西汀胃內容物日內RSD分別為8.70%，4.11%和2.25%，日間RSD分別為9.85%，3.42%和2.15%；低、中、高3種濃度鹽酸氟西汀十二指腸和空腸內容物日內RSD分別為12.40%，4.42%和3.69%，日間RSD分別為11.40%，3.76%和2.95%，低、中、高3種濃度鹽酸氟西汀回腸和結腸內容物日內RSD分別為10.41%，6.74%和4.05%，日間RSD分別為10.54%，6.55%和4.07%，RSD均<15%，回收率為85%～105%，符合體內樣品測定要求。

2.2.3鹽酸氟西汀在大鼠不同腸段中藥物殘余量測定結果參比制劑(Prozac)和受試制劑(SA-FLU-MS)在胃、小腸近端和小腸遠端的殘余平均藥物濃度結果見圖2～4。2 h后參比制劑(Prozac)胃中濃度開始大幅度下降，在小腸近段(吸收部位)濃度較低，而在小腸遠端(非吸收部位)濃度較大(圖2～4)。參比制劑與受試制劑在胃中濃度存在顯著差異(表1)，結合藥物體內吸收過程分析，受試制劑吸收優于參比制劑。

2.3SA-FLU-MS膠囊大鼠體內藥代動力學研究結果

2.3.1標準曲線鹽酸氟西汀在血漿中的標準曲線為：

y=1.288×10-1x+3.464，r=0.999 9(n=3)線性范圍為22.5～1440 ng/mL。以信噪比10∶1計算，最低定量限為20 ng/mL。

2.3.2專屬性試驗FLU與NBD-COCl的衍生產物色譜峰保留時間約為9.321 min，內源性物質不干擾氟西汀衍生產物的測定(圖5)。

2.3.3凍融試驗低、中、高3種不同濃度的鹽酸氟西汀血漿樣品室溫(RSD為4.70%，4.11%和2.38%)、4 ℃(RSD為4.42%，3.69%和2.53%)，-20 ℃(RSD為6.74%，4.95%和3.21%)凍存，樣品RSD均在15%以內，樣品基本穩定。

2.3.4精密度、方法回收率和提取回收率試驗經測定，濃度分別為45，360和720 ng/mL的血漿樣品的日內精密度RSD分別為10.48%，7.91%和6.75%，日間精密度RSD分別為11.47%，8.00%和5.68%，方法回收率均>85%(分別為97.24%，93.68%和94.21%)，提取回收率均>75%(分別為82.77%，77.65%和83.27%)，可以滿足生物樣品的分析要求。

2.3.5血藥濃度測定結果大鼠灌胃給予Prozac混懸液和SA-FLU-MS膠囊后，2 h內分散片在血液中的濃度大于SA-MS-FLU膠囊(圖6)。

血藥濃度-時間數據經DAS ver1.0軟件進行一、二室模型擬合，以AIC和擬合優度為指標判斷適合模型，結果表明Prozac混懸液和SA-FLU-MS膠囊的藥動行為符合單室模型，適合權重為1/C2，主要動力學參數見表2。

表2分散片混懸液和SA-FLU-MS膠囊血中的動力學參數

Tab 2The kinetic parameters of Prozac and SA-FLU-MS in blood

AUC:藥時曲線下面積； MRT：平均滯留時間.

由數據可知，大鼠灌胃Prozac混懸液后，具有單室模型特征，藥物達峰時間為2 h，最大血藥濃度為669.54 μg/L，藥時曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)為5 868.64 μg·L-1·h，平均滯留時間(mean retention time，MRT)為8.06 h。將鹽酸氟西汀制成胃漂浮制劑后，藥動學參數發生明顯的變化，藥物達峰時間延長至9 h，MRT延長至20.28 h，最大血藥濃度增加至881.23 μg/L，AUC增大至17 515.05 μg·L-1·h。

2.3.6相對生物利用度計算SA-FLU-MS膠囊對Prozac混懸液的相對生物利用度(Fr)按公式計算：

計算結果顯示，SA-FLU-MS相對生物利用度為普通分散片的298%。

3　討　論

實驗初期分別以雙蒸水、0.1 mol/LHCl及不同濃度SDS的水溶液為溶出介質對SA-FLU-MS的溶出進行考察，結果顯示，在0.5%SDS溶液中藥物釋放較為完全，主要是因為體系中形成新的增溶膠束。

本研究采用動物解剖內容物殘量法初步測定微球體內轉運行為，考慮機體是運動的，藥物釋放后逐漸到達吸收部位(小腸近端)，因此測定藥物在胃中和小腸中的藥量來預測不同時間段藥物在體內的轉運情況。該法可操作性強，并可很好地檢測胃漂浮制劑在體內轉運情況，為考察胃漂浮制劑在體內滯留情況提供新方法。

鹽酸氟西汀及體內代謝產物測定方法有HPLC-DAD法及HPLC-FLD法等[9-10]。鹽酸氟西汀結構中含有仲胺基團，可與衍生化試劑發生衍生化反應，產物經熒光法檢測靈敏度更高，可滿足較低血藥濃度的測定需求，同時還可避免樣品中的雜質和內源性雜質的干擾。本文考慮選用衍生法進行血藥濃度的測定。衍生試劑分別選擇丹黃酰氯、NBD-COCl進行篩選[11-12]，以最低檢測濃度為指標，同時篩選乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正己烷、正己烷-異丙醇(97∶3)混合液、氯仿共5種萃取劑，以專屬性和提取回收率為指標，確定血漿藥物萃取試劑。

參比制劑在胃中濃度下降較快是因為大鼠的胃排空時間約2 h，普通分散片受胃排空的影響被轉移離開胃而到達腸內，致使殘余藥量大幅下降；而本研究研制的胃漂浮微球可在胃液中保持漂浮狀態，受胃排空的影響較小，滯留于胃中緩慢釋放藥物，故在胃中的殘余藥量較多，據此證實SA-FLU-MS 的確可實現胃漂浮的目的，動物解剖內容物殘量法適用于胃漂浮制劑體內滯留情況的考察。殘余藥量的測定在一定程度上反應藥物在體內的釋放、吸收等情況，殘余藥量多反推藥物釋放較少，間接論證胃漂浮微球具有緩釋的效果。

參比制劑百憂解分散片是速釋制劑，可在體內迅速釋放藥物后吸收進入血液，而SA-FLU-MS膠囊在體內需先經骨架溶蝕后藥物方可釋放，故在前期釋放藥物較少。Prozac混懸液的吸收時間短，SA-FLU-MS膠囊吸收時間和MRT較長，具有緩釋的效果。

綜上所述，胃漂浮微球體內外的試驗結果均反映胃漂浮給藥系統的特點。本研究所選用的胃腸滯留考察方法簡單，便于操作。胃漂浮制劑具有緩釋作用，可提高口服生物利用度，具有可觀的理論價值和應用前景。

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(編輯:張慧茹)

A Study on Fluoxetine Hydrochloride Floating Calcium Alginate MicrospheresinVitroAndinVivo

SHEN Longhua, DENG Yanping, WANG Xiaoying, WU Hongxia, YU Xiangbin

College of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou 350108,China

ObjectiveTo prepare fluoxetine hydrochloride incorporated sodium alginate microspheres and explore their retention time and bioavailabilityinvivo.MethodsThe ion gel method was used to prepare microspheres.Ultraviolet spectrophotometry (UV) test was introduced for releasing rateinvitro.The residual quantity method was used to study gastrointestinal tract transfer behavior.The drug concentration in blood was assayed by HPLC with pre-column derivatization and fluorescence detection.The pharmacokinetic parameters and bioavailability were calculated.ResultsThe microspheres released slowly.It could be described by Higuchi model.The retention time of microspheres was more than 8 h.The results showed that floating microspheres released slowly and had longer drug concentration duration; it improved bioavailability.ConclusionThe microspheres can remain floating longer.Results of pharmacokinetics indicates that microspheres have a good sustained release efficacy, with higher bioavailability.

stomach； pharmaceutical preparations； microspheres； dose-response relationship, drug； biological availability

2015-11-04

福建省科技廳高校產學合作科技重大項目(2015Y4005)

福建醫科大學 藥學院，福州350108

沈龍華(1987-)，女，助教，醫學碩士

余祥彬． Email: 13905004666@139.com

R322.44； R45； R451； R944.9

A

1672-4194(2016)02-0082-07