左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治肺結核的臨床療效及對痰上清液細胞因子水平的影響

龔年金

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·藥物與臨床·

左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治肺結核的臨床療效及對痰上清液細胞因子水平的影響

龔年金

445000湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫院肺科

【摘要】目的觀察左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治肺結核(TB)的臨床療效，探討其對痰上清液細胞因子水平的影響。方法選取2013年1月—2015年1月恩施土家族苗族自治州民族醫院收治的初治TB患者118例，隨機分為觀察組與對照組，每組59例。對照組患者予以2HRZE/4HR方案治療，觀察組患者在對照組基礎上予以左氧氟沙星聯合胸腺肽治療；兩組患者療程均為6個月。比較兩組患者肺部病灶吸收效果，治療2、4、6個月痰菌轉陰率，治療前后痰上清液細胞因子〔白介素4(IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕水平，臨床療效及不良反應/毒副作用發生情況。結果觀察組患者肺部病灶吸收效果優于對照組(P<0.05)。治療2、4、6個月觀察組患者痰菌轉陰率高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者痰上清液IL-4、TNF-α水平低于對照組，痰上清液IFN-γ水平高于對照組(P<0.05)。觀察組患者臨床療效優于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應/毒副作用發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治TB的臨床療效確切，可促進病灶吸收及痰菌轉陰，調節患者免疫功能，且安全性較高。

【關鍵詞】結核,肺；氧氟沙星；胸腺肽；藥物療法,聯合；治療結果

龔年金.左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治肺結核的臨床療效及對痰上清液細胞因子水平的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：117-120.[www.syxnf.net]

GONG N J.Clinical effect of levofloxacin combined with thymosin on treatment-naive pulmonary tuberculosis and the impact on sputum supernatant cytokines levels based on 2HRZE/4HR regimen[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：117-120.

肺結核(TB)是一種經呼吸道傳播的慢性傳染病，其是由結核分歧桿菌(M.TB)感染誘發的呼吸道傳染性疾病，患者的痰涂片多呈陽性。對初治TB患者進行早期診斷并積極采取規范化治療是降低其病死率、改善其預后的關鍵。大部分初治TB患者因未接受規律治療而易發展成為復治TB，導致病情反復，且日益加重。目前，臨床治療TB的抗結核藥物種類較多，但治療后病死率仍為3%～5%，且耐多藥肺結核(MDR-PTB)的發生率較高，整體臨床效果欠佳[1]。左氧氟沙星是一種二線抗結核藥物，能有效殺滅M.TB，且與其他抗結核藥物間無交叉耐藥作用，其與抗結核化療方案聯用具有協同作用[2]。胸腺肽是一種非特異性免疫調節劑，具有誘導T細胞分化成熟以及促進細胞因子生成等作用，臨床研究證實其能夠調節機體免疫功能，改善患者預后[3]。免疫反應在TB的發生及發展中具有重要作用，故免疫調節對TB的輔助治療具有重要意義。本研究旨在探討左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治TB的臨床療效及對痰上清液細胞因子水平的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)符合“肺結核診斷和治療指南”[4]中TB的診斷標準；(2)經胸部X線檢查證實肺部存在活動性TB病灶；(3)未接受抗結核藥物治療或治療不足1個月的初治患者；(4)痰涂片檢查呈陽性；(5)年齡19～70歲；(6)患者簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會審核批準。排除標準：(1)痰涂片檢查呈陰性以及復治TB患者；(2)對本研究所用藥物過敏或為過敏性體質患者；(3)攜帶人類免疫缺陷病毒(HIV)患者；(4)合并硅沉著病、結核性胸膜炎、癲癇、精神疾病、糖尿病、癌癥及變態反應性疾病患者；(5)合并嚴重肺部真菌或其他細菌感染患者；(6)合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病或功能損傷患者；(7)妊娠期或哺乳期婦女；(8)近3個月內曾使用免疫增強劑或免疫抑制劑等影響免疫功能的藥物患者。

1.2一般資料選取2013年1月—2015年1月恩施土家族苗族自治州民族醫院收治的初治TB患者118例，隨機分為觀察組與對照組，每組59例。觀察組中男32例，女27例；年齡28～67歲，平均年齡(50.4±2.3)歲；病程1～4年，平均病程(2.7±0.2)年。對照組中男35例，女24例；年齡32～70歲，平均年齡(51.0±2.6)歲；病程1～6年，平均病程(2.7±0.3)年。兩組患者性別(χ2=0.311)、年齡(t=1.328)、病程(t=0.000)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1對照組對照組患者予以2HRZE/4HR方案治療，強化期予以HRZE治療，即異煙肼(H)0.3 g/次，1次/d；利福平(R)0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇(Z)0.5 g/次，3次/d；吡嗪酰胺(E)0.75 g/次，1次/d。治療2個月后進入維持期，停用Z、E，且H、R劑量不變，維持治療4個月，療程為6個月。

1.3.2觀察組觀察組患者在對照組基礎上予以左氧氟沙星(山東健康藥業有限公司生產,國藥準字H20000375)聯合胸腺肽(上海寶龍藥業有限公司生產,國藥準字H20020283)治療，左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d，口服；胸腺肽5 mg/次，2次/d，口服，療程為6個月。

1.4觀察指標觀察兩組患者肺部病灶吸收效果，治療2、4、6個月痰菌轉陰率，治療前后痰上清液細胞因子〔白介素4(IL-4)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕水平，臨床療效及不良反應/毒副作用發生情況。

1.4.1肺部病灶檢查治療中每月行胸部X線復查，對合并肺空洞患者予以胸部CT檢查，記錄兩組患者治療后肺部病灶吸收情況。明顯吸收：病灶完全吸收或縮小>50%，空洞閉合或阻塞性閉合；吸收：病灶縮小≤50%，空洞縮小但直徑仍為原空洞直徑的50%以上；無效：病灶無明顯改變、空洞未縮??；惡化：病灶擴大或播散、空洞增大。

1.4.2細菌學檢查治療后2、4、6個月采用痰集菌法進行涂片檢查，并記錄痰菌轉陰率。

1.4.3痰上清液細胞因子水平治療前后采集深部痰液1 ml，采用相應細胞因子試劑盒測定痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平，試劑盒均由欣博盛生物科技有限公司提供。

1.5臨床療效判定標準參照“肺結核診斷和治療指南”[4]中的臨床療效判定標準，治愈：咳痰、咳嗽、發熱、胸痛、乏力等臨床癥狀完全消失，3張痰涂片檢查示抗酸桿菌均呈陰性，肺部病灶完全消失，且空洞閉合；顯效：咳痰、咳嗽、發熱、胸痛、乏力等臨床癥狀基本消失，肺部病灶縮小>50%，空洞縮小>50%；有效：咳痰、咳嗽、發熱、胸痛、乏力等臨床癥狀有所改善，病灶吸收30%～50%，空洞無變化；無效：咳痰、咳嗽、發熱、胸痛、乏力等臨床癥狀未改善，病灶未縮小甚至出現增大。

2　結果

2.1肺部病灶吸收效果觀察組患者肺部病灶吸收效果優于對照組，差異有統計學意義(u=12.748，P<0.05，見表1)。

表1兩組患者肺部病灶吸收效果比較〔n(%)〕

Table 1Comparison of absorbing effect of pulmonary lesions between the two groups

組別例數明顯吸收吸收無效惡化對照組5926(44.1)16(27.1)14(23.7)3(5.1)觀察組5939(66.1)17(28.8)3(5.1)0

2.2痰菌轉陰率治療2、4、6個月觀察組患者痰菌轉陰率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3痰上清液細胞因子水平治療前兩組患者痰上清液IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者痰上清液IL-4、TNF-α水平低于對照組，痰上清液IFN-γ水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表2兩組患者治療2、4、6個月痰菌轉陰率比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of sputum bacterium negative conversion rate between the two groups after 2 months，4 months and 6 months of treatment

組別例數治療2個月治療4個月治療6個月對照組5945(76.3)45(76.3)48(81.4)觀察組5953(89.8)55(93.2)57(96.6)χ2值5.6039.83910.359P值0.0180.0020.001

2.4臨床療效觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(u=8.972，P<0.05，見表4)。

表4　兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.5不良反應/毒副作用觀察組患者出現胃腸道不適5例，頭暈頭痛2例，輕度瘙癢1例，不良反應/毒副作用發生率為13.6%；對照組患者出現胃腸道不適4例，頭暈頭痛1例，輕度瘙癢1例，不良反應/毒副作用發生率為10.2%。兩組患者不良反應/毒副作用發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.273，P>0.05)。

3　討論

TB具有病程長、耐藥率高、復發率高等特點，流行病學調查顯示，初治痰菌陽性TB患者復發率為32.8%，抗結核藥物耐藥率為46.4%[5]。故合理選擇治療方案對降低初治TB患者耐藥率及復發率具有重要意義。臨床研究表明，M.TB感染是一種細胞內感染，可引發免疫相關性疾病，而機體免疫反應是TB發生及發展的基礎，隨著淋巴細胞及單核巨噬細胞的活化、浸潤，大量細胞因子不斷擴散，在TB的發生及發展中占據主導地位[6]。抗結核化療方案在殺滅M.TB的同時也會殺滅正常白細胞，損傷了免疫功能，增加了微生物感染的風險，影響了治療效果。

Th1/Th2平衡在TB患者免疫保護中具有重要作用，TB患者T淋巴細胞亞群構成紊亂以及活性降低會導致細胞免疫功能降低[2]。多種細胞因子在TB患者免疫病理生理過程中發揮著重要作用，其與患者病情嚴重程度、疾病活動性以及臨床預后等密切相關。臨床研究證實，Th1細胞表達抑制及Th2細胞表達增強在TB的發生、發展中具有重要作用[7]。IFN-γ是一種多功能免疫調節蛋白，其是由T淋巴細胞受到特異性抗原刺激后生成的細胞因子。IL-4是一種Th2型細胞因子，其參與了機體的體液免疫，可抑制Th1型免疫反應。白介素2(IL-2)與IFN-γ可促進Th1細胞增殖，并拮抗IL-4及白介素10(IL-10)的作用；IL-4及IL-10具有抑制Th1細胞表達的作用，可促進Th2細胞的增殖及分化[8]。王琳等[9]研究顯示，初治痰涂片陽性TB患者血清IFN-γ水平低于對照組，血清IL-4及IgE水平高于對照組，且病變范圍越大或伴有空洞形成患者的血清IL-4水平越高，經抗結核治療后痰菌轉陰組患者血清IL-4水平低于未轉陰性組，血清IFN-γ水平高于未轉陰組，提示患者處于免疫活化狀態，即存在Th1/Th2失衡。TB患者存在強烈免疫反應，生成的炎性細胞因子較多，從而激活巨噬細胞以及淋巴細胞，形成惡性循環，加重局部免疫反應。從理論上講，予以TB患者免疫調節治療并合理調節細胞因子水平可維持患者免疫平衡，抑制或控制患者病情發展，起到輔助治療作用。

表3　兩組患者治療前后痰上清液細胞因子水平比較±s，ng/L)

注：IL-4=白介素4，IFN-γ=干擾素γ，TNF-α=腫瘤壞死因子α

左氧氟沙星屬于第3代喹諾酮類藥物，為二線抗結核藥物，其與基礎化療方案聯用可提高TB治療效果，且不良反應較少[2]。左氧氟沙星能對細菌DNA鏈中的旋轉酶直接產生作用，從而抑制DNA的合成與復制，最終發揮細胞毒作用。同時，左氧氟沙星對M.TB具有一定的殺滅或抑制作用，經口服用藥吸收較快，可快速進入病變細胞中而發揮作用，加速起效時間，提高臨床療效，且無肝腎毒性，對耐藥性M.TB具有良好的殺滅作用[10]。故左氧氟沙星輔助抗結核方案治療TB可提高抗結核治療效果。劉淦斌[5]研究顯示，左氧氟沙星聯合2HRZE/4HR治療初治涂陽TB患者的痰菌轉陰率以及病灶吸收率均高于單純2HRZE/4HR治療，進一步證實左氧氟沙星輔助化療方案治療TB能夠提高臨床療效，促進痰菌轉陰。

胸腺肽是一種免疫調節劑，可有效調節T淋巴細胞亞群比例，從而促進各亞群的增殖、發育、成熟及活化，進而促進T細胞的分化和增殖，使Th1/Th2趨于平衡。同時，胸腺肽可增強紅細胞免疫功能以及巨噬細胞吞噬功能，提高自然殺傷細胞活性及血清超氧化物歧化酶活性[11]。近年來，臨床研究發現胸腺肽能增強抗結核化療方案的效果，抑制M.TB等，從而加速痰菌轉陰，抑制或減輕因變態反應誘發的肺部組織病理性損傷。聶玉正等[12]對初治老年TB患者在標準化療基礎上加用胸腺肽α1治療，結果顯示，加用胸腺肽α1組的痰菌轉陰率及病灶吸收效果高于未用胸腺肽α1組，IL-10水平低于未用胸腺肽α1組，IFN-γ水平高于未用胸腺肽α1組，證實胸腺肽α1輔助治療TB能提高臨床療效，降低炎性因子水平并提高IFN-γ水平，從而促進Th1/Th2恢復平衡。由于左氧氟沙星與胸腺肽的作用機制不同，因此兩者聯用輔助抗結核化療可提高抗菌、殺菌效果，調節機體免疫功能，提高臨床療效。齊忠海等[13]對32例復治TB患者在2SHRZE/1HRZE/5HRE方案基礎上加用左氧氟沙星及胸腺肽治療，結果顯示治愈率為87.50%，較單純抗結核治療的治愈率明顯提高。提示左氧氟沙星及胸腺肽輔助治療TB能夠提高臨床療效，改善患者預后。

綜上所述，左氧氟沙星及胸腺肽聯合2HRZE/4HR方案治療初治TB的臨床療效確切，可促進病灶吸收及痰菌轉陰，調節患者免疫功能，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

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(本文編輯：李潔晨)

【中圖分類號】R 521

【文獻標識碼】B

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.033

(收稿日期：2106-03-17；修回日期：2016-07-07)

Clinical Effect of Levofloxacin Combined with Thymosin on Treatment-naive Pulmonary Tuberculosis and the Impact on Sputum Supernatant Cytokines Levels Based on 2HRZE/4HR Regimen

GONGNian-jin.

DepartmentofPulmonology，theNationalHospitalofEnshiTujiaandMiaoAutonomousPrefecture，Enshi445000，China

【Abstract】Objective To observe the clinical effect of levofloxacin combined with thymosin on treatment-naive pulmonary tuberculosis based on 2HRZE/4HR regimen，to investigate the impact on sputum supernatant cytokines levels.MethodsA total of 118 treatment-naive patients with pulmonary tuberculosis were selected in the National Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture from January 2013 to January 2015，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 59 cases.Patients of control group received 2HRZE/4HR regimen，while patients of observation group received levofloxacin combined with thymosin based on 2HRZE/4HR regimen；both groups continuously treated for 6 months.Absorbing effect of pulmonary lesions，sputum bacterium negative conversion rate after 2 months，4 months and 6 months of treatment，sputum supernatant cytokines(including IL-4，IFN-γ and TNF-α)levels before and after treatment，clinical effect and incidence of adverse reactions/toxic and side effects were compared between the two groups.ResultsThe absorbing effect of pulmonary lesions of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).After 2 months，4 months and 6 months of treatment，sputum bacterium negative conversion rate of observation group was statistically significantly higher than that of control group after treatment,respectively(P<0.05).No statistically significant differences of sputum supernatant level of IL-4，IFN-γ or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，sputum supernatant levels of IL-4 and TNF-α of observation group were statistically significantly lower than those of control group，while sputum supernatant IFN-γ level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions or toxic and side effects was found between the two groups(P>0.05).ConclusionLevofloxacin combined with thymosin has certain clinical effect in treating treatment-naive patients with pulmonary tuberculosis based on 2HRZE/4HR regimen，can effectively promote the lesions absorption and negative conversion of sputum bacterium，adjust the immunologic function，and is relatively safe.

【Key words】Tuberculosis,pulmonary;Ofloxacin;Thymosin;Drug therapy,combination;Treatment outcome