膽囊癌的淋巴轉(zhuǎn)移特征及手術(shù)策略*

陳晨　王林　耿智敏　劉德春　叢龍龍　李文智　趙亞玲　張冠軍

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系 衛(wèi)生統(tǒng)計教研室，陜西 西安 710061；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西 西安 710061)

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膽囊癌的淋巴轉(zhuǎn)移特征及手術(shù)策略*

陳晨1王林1耿智敏1劉德春1叢龍龍1李文智1趙亞玲2張冠軍3

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系 衛(wèi)生統(tǒng)計教研室，陜西 西安 710061；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，陜西 西安 710061)

【摘要】目的分析膽囊癌(GBC)的淋巴轉(zhuǎn)移特征，總結(jié)外科治療經(jīng)驗，探討淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)對評判患者預(yù)后的價值。方法回顧性分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2008年1月～2012年12月經(jīng)根治性手術(shù)治療的GBC患者162例，收集患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實驗室檢查、病理檢查、手術(shù)方式及生存時間，分析膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移指標(biāo)對預(yù)后的影響及相關(guān)手術(shù)策略。結(jié)果162例患者中男性41例，女性121例，平均年齡(60.9±10.4)歲；R0切除147例(90.7%)，R1切除15例；腺癌142例(87.7%)，病理分級以中低分化為主(89.4%)；TNM分期：Ⅰ期5例(3.1%)，Ⅱ期4例(2.5%)，ⅢA期59例(36.4%)，ⅢB期46例(28.4%)，IVA期10例(6.2%)，IVB期38例(23.5%)。91例(56.2%)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中N1轉(zhuǎn)移56例(61.5%)，N2轉(zhuǎn)移35例(38.5%)。111例患者(68.5%)行D1淋巴結(jié)清掃，51例(31.5%)行D2淋巴結(jié)清掃。總體患者平均陽性淋巴結(jié)數(shù)(PLNC)為(1.9±2.6)個(0-12)，清掃所得總淋巴結(jié)總數(shù)平均值為(6.1±3.6)個(1-21)，平均淋巴結(jié)陽性率(LNR)為(0.33±0.37)(0-1)；總體中位生存時間為31.3m，1、3、5年生存率分別為61.0%、49.0%及45.7%；N0患者術(shù)后5年生存率為73.4%，N1+患者5年生存率為22.6%，N2+患者5年生存率為11.1%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；N1+患者行D1清掃與D2清掃的中位生存時間分別為8m與6.9m，5年生存率分別為26.2%及0%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，但行D2清掃的患者中4例患者出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移；陽性淋巴結(jié)數(shù)(PLNC)=0、1-3、≥4患者5年生存率分別為73.4%、28.0%、0%(P<0.001)，陽性淋巴結(jié)率(LNR)=0、0.01-0.6、>0.6患者5年生存率分別為73.4%、24.7%、8.6%(P<0.001)。單因素分析顯示T分期、N分期、M分期、切緣、病理分級、PLNC、LNR影響患者預(yù)后，多因素分析顯示切緣、N分期、M分期、病理分級、PLNC為患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論淋巴轉(zhuǎn)移影響膽囊癌患者的預(yù)后；D2淋巴結(jié)清掃可提高術(shù)后分期的準(zhǔn)確性，故對根治性切除的患者都應(yīng)行D2淋巴結(jié)清掃；陽性淋巴結(jié)數(shù)為膽囊癌患者預(yù)后的獨立危險因素。

【關(guān)鍵詞】膽囊癌；淋巴轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)陽性率；陽性淋巴結(jié)數(shù)；預(yù)后影響因素

膽囊癌(Gallbladder carcinoma，GBC)是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，位列消化道腫瘤發(fā)病率第6位[1]。與其他膽道腫瘤相比，膽囊癌呈現(xiàn)出惡性程度高、早期診斷困難、治療效果不佳、預(yù)后差的特點[2]，在大多數(shù)報道中其5年生存率僅0%～12%[3]。

淋巴轉(zhuǎn)移為膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，在T3～T4期患者中淋巴轉(zhuǎn)移率可高達(dá)60%～80 %[4-7]。迄今為止，根治性切除仍是唯一能提高膽囊癌患者5年生存率的治療手段[8]，淋巴結(jié)狀態(tài)已被公認(rèn)為影響根治性手術(shù)患者預(yù)后和手術(shù)方式的最重要因素之一。但膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)諸多問題尚存在爭議[7,9-10]：一是N2淋巴結(jié)陽性患者(IVB)期患者是否仍可列入根治性手術(shù)范圍[11-12]；二是擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃是否可改善患者術(shù)后[10,13]；三是陽性淋巴結(jié)數(shù)量、淋巴結(jié)陽性率(陽性淋巴結(jié)數(shù)/清掃所得總淋巴結(jié)數(shù))及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位置作為評判預(yù)后指標(biāo)的價值[10,14]。現(xiàn)有的淋巴轉(zhuǎn)移評判標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)淋巴結(jié)位置而劃分[15]，然而由于對胰周淋巴結(jié)及腹腔干淋巴結(jié)的爭議，此評判系統(tǒng)對于預(yù)后的估算價值并未受到所有研究者的認(rèn)可。近年來有學(xué)者提出根據(jù)陽性淋巴結(jié)數(shù)量或陽性淋巴結(jié)率作為預(yù)測術(shù)后生存的指標(biāo)[14,16-17]，此二項指標(biāo)與傳統(tǒng)的淋巴結(jié)位置相比，判斷預(yù)后的價值仍處于爭論中。因此，明確膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移的特征進(jìn)而規(guī)劃相應(yīng)手術(shù)、確定淋巴清掃范圍，探討不同淋巴轉(zhuǎn)移指標(biāo)對判斷預(yù)后的價值，在膽囊癌的外科治療中具有重要意義。

本文分析了西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)根治性手術(shù)治療的162例膽囊癌患者的臨床資料，探討了膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移的臨床特征、外科治療方式及淋巴結(jié)相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2008年1月～2012年12月本院收治的162例膽囊癌患者，其中男性41例，女性121例，平均年齡(60.9±10.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)根治性外科手術(shù)治療的患者。②病理學(xué)檢查明確證實為膽囊癌。③不伴隨其他惡性腫瘤。④術(shù)前及術(shù)中未進(jìn)行其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏明確病理學(xué)診斷或病理學(xué)診斷不明確的患者。②資料不完善的患者。③缺乏明確的陽性淋巴結(jié)數(shù)、清掃所得淋巴結(jié)數(shù)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位置記錄的患者。④非原發(fā)性膽囊癌患者。⑤未經(jīng)外科手術(shù)治療的膽囊癌患者。⑥隨訪資料不全。本研究通過西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批。患者及家屬術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2方法采用回顧性橫斷面描述性研究方法，門診或電話進(jìn)行隨訪，以患者死亡為終點，隨訪日期截至2014年10月。

1.2.1輔助檢查影像學(xué)檢查包括腹部B超、CT及MR檢查，血清腫瘤標(biāo)記物檢查包括CA-125、CA-199及CEA測定。

1.2.2.手術(shù)方式根據(jù)影像學(xué)檢查及實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行術(shù)前分期及手術(shù)評估，術(shù)中根據(jù)探查結(jié)果及快速冰凍病理報告進(jìn)一步評估患者分期，根據(jù)不同分期進(jìn)行相應(yīng)手術(shù)。對Tis-T1a期患者膽囊切除術(shù)即視為根治性切除，對T1b-T3/N0-1/M0期患者行膽囊切除+肝楔形切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)/擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)，對部分T3N2M0患者行膽囊切除+肝楔形切除+擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)，對部分T4/N1-2/M0患者行擴(kuò)大根治術(shù)，擴(kuò)大根治術(shù)包括在標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合半肝切除、周圍臟器切除、肝胰十二指腸切除等手術(shù)方式。

1.2.3病理學(xué)檢查根據(jù)WHO于2010年公布的定義標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新診斷分類[18]，根據(jù)AJCC第七版[15]對患者進(jìn)行TNM重新分期。

2結(jié)果

2.1一般資料與臨床表現(xiàn)162例患者中男性41例，女性121例，男女比例為1∶2.95。年齡29～83歲，平均(60.9±10.4)歲。99例(61.1%)合并膽囊結(jié)石；3例(1.9%)合并膽總管結(jié)石。右上腹痛124例(76.5%)，納差55例(34.0%)，體重減輕49例(30.2%)，黃疸29例(17.9%)，惡心、嘔吐23例(14.2%)，腹脹6例(3.7%)，上腹腫塊4例(2.5%)，發(fā)熱4例(2.5%)。合并高血壓病31例(19.1%)，糖尿病15例(9.3%)。

2.2影像學(xué)和實驗室檢查超聲檢查診斷率為94.8%(148/156)，CT 檢查診斷率為89.4%(126/141)，磁共振成像(MRI)診斷率為77.0%(67/86)。CA19-9升高38.3%(36/94)，CA12-5升高39.3%(35/89)，癌胚抗原(CEA)升高24.3%(26/107)。

2.3手術(shù)方式所有患者均接受根治性手術(shù)治療，其中R0切除147例(90.7%)，包含肝胰十二指腸切除術(shù)12例，聯(lián)合胃大部切除術(shù)3例，聯(lián)合右半肝切除或右三葉切除15例；R1切除15例(9.3%)。

2.4病理瘤體位置：底部42.2%(43/102)，體部26.5%(27/102)，頸部12.7%(13/102)，體底部11.8%(12/102)，頸體5.9%(6/102)，膽囊管1.0%(1/102) ；腫瘤形態(tài)：浸潤性占63.1%(70/111)，隆起型占36.9%(41/111)。病理類型：腺癌142例(87.7%)，腺鱗癌9例(5.6%)，鱗狀細(xì)胞癌4例(2.5%)，肉瘤樣癌及癌肉瘤3例(1.9%)，粘液腺癌2例(1.2%)，小細(xì)胞癌2例(1.2%)。病理分級：高分化17例(10.6%)，中分化76例(47.5%)，低分化67例(41.9%)。TNM分期：Ⅰ期5例(3.1%)，Ⅱ期4例(2.5%)，ⅢA期59例(36.4%)，ⅢB期46例(28.4%)，IVA期10例(6.2%)，IVB期38例(23.5%)，162例患者中53例(32.7%)伴有肝臟浸潤，91例(56.2%)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5例(3.1%)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.5淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及清掃91例患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中N1轉(zhuǎn)移56例(61.5%)，N2轉(zhuǎn)移35例(38.5%)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總體上而言隨T分期增高而增高，T1期患者1例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(16.7%)，T2期無患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T3期77例(56.2%)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，T4期13例(86.7%)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

111例患者行區(qū)域淋巴結(jié)清掃(D1)，51例行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃(D2)。D1淋巴結(jié)清掃與D2淋巴結(jié)清掃二組患者中陽性淋巴結(jié)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(0.55±0.31 vs.0.62±0.30，P=0.52)，詳細(xì)淋巴結(jié)狀態(tài)，見表1。

表1　162例膽囊癌患者淋巴結(jié)狀態(tài)

2.6隨訪及生存分析

2.6.1隨訪結(jié)果隨訪截止日期為2014年10月，共141例 (87.0%)患者得到有效隨訪，中位隨訪時間為21m，中位生存時間為31.3m，1、3、5 生存率分別為61.0%、49.0%及45.7%。

2.6.2淋巴結(jié)清掃51例(31.5%)行D2淋巴結(jié)清掃，包括9例N0、7例N1+及35例N2+；D1淋巴結(jié)清掃111例，包括N0患者62例與N1+患者49例。N1+患者行D1清掃與D2清掃的中位生存時間分別為8m與6.9m，5年生存率分別為26.2%及0%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，但行D2清掃的患者中發(fā)現(xiàn)4例患者出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移，即肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)陰性并同時出現(xiàn)胰周淋巴結(jié)陽性或肝總動脈淋巴結(jié)陽性。

2.6.3淋巴結(jié)狀態(tài)、數(shù)量、陽性淋巴結(jié)率對預(yù)后的影響淋巴結(jié)狀態(tài)影響患者預(yù)后，N0患者術(shù)后5年生存率為73.4%， N1+患者5年生存率為22.6%，N2+患者5年生存率為11.1%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，N1+與N2+患者預(yù)后差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)(圖1)。依據(jù)COX回歸模型檢測陽性淋巴結(jié)數(shù)(PLNC)及陽性淋巴結(jié)率(LNR)的截點，結(jié)果PLNC截點為4個，LNR截點為0.6(表2、表3)。依據(jù)此結(jié)果，PLNC=0患者5年生存率為73.4%，PLNC=1-3患者5年生存率為28.0%,PLNC≥4患者5年生存率為0%(P<0.001)；LNR=0患者5年生存率為73.4%，LNR=0.01-0.6患者5年生存率為24.7%，LNR>0.6患者5年生存率為8.6%(P<0.001) ，見圖2、圖3 。

表2　COX回歸分析確定陽性淋巴結(jié)數(shù)截點

表3　COX回歸分析確定陽性淋巴率截點

圖1不同N分期患者的術(shù)后生存曲線

Figure 1Survival curve according to N stage

2.6.4影響根治性切除患者預(yù)后的因素將可能影響根治性患者預(yù)后的因素(年齡、性別、T分期、N分期、M分期、切緣、病理分級、病理類型、術(shù)前黃疸、PLNC、LNR)納入單因素分析，結(jié)果顯示T分期、N分期、M分期、切緣、病理分級、PLNC、LNR影響患者預(yù)后。將單因素陽性結(jié)果納入COX多因素分析，結(jié)果顯示切緣、N分期、M分期、病理分級、PLNC為患者預(yù)后的獨立危險因素，見表4。

圖2不同PLNC患者的術(shù)后生存曲線

Figure 2Survival curve according to PLNC

圖3不同LNR患者的術(shù)后生存曲線

Figure 3Survival curve according to LNR

3討論

根治性切除是膽囊癌患者獲得治愈可能的唯一方法[19]，但由于膽囊癌臨床表現(xiàn)的多態(tài)性，難以用一種手術(shù)方式完成所有膽囊癌的根治性切除。因此，強調(diào)要根據(jù)膽囊癌的AJCC分期實施相應(yīng)的規(guī)范手術(shù)。對于0-T1a期患者，國內(nèi)外學(xué)者均一致認(rèn)為單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到根治目的[20]；對T1b 期膽囊癌，由于侵犯肌層后早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行根治性切除[21]；Ⅱ～Ⅲ期膽囊癌目前國際上已經(jīng)達(dá)成共識，根治性切除可明顯改善5 年存活率[22-23]；針對Ⅳ期患者，研究認(rèn)為在腫瘤局限并能夠達(dá)到R0切除的條件下，根治性切除可改善患者的預(yù)后[24]，IVA 期膽囊癌病人若整塊切除可以達(dá)到R0，而并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均在能夠接受的范圍內(nèi)，可采用肝胰十二指腸切除術(shù)(HPD )對膽囊癌進(jìn)行擴(kuò)大根治術(shù)[25-26]。淋巴轉(zhuǎn)移是膽囊癌治療的焦點問題：首先，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，且呈隨T分期增高而增加的趨勢，有報道稱60%～80%的T3-4期患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4-7,27],本組資料中91例(56.2%)患者呈現(xiàn)出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中僅1例為T1期，其余患者均為T3-4期。其次，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響根治性切除患者預(yù)后的最重要的影響因素之一[7,9,28-29]。有研究報道對于局限的進(jìn)展期膽囊癌而言，影響預(yù)后的最重要指標(biāo)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而并非T分期[12]。本組資料中，是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者間預(yù)后存在巨大差異，N0患者術(shù)后5年生存率為73.4%， N1+患者5年生存率為22.6%，而N2+患者5年生存率僅為11.1%，同樣證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對膽囊癌患者預(yù)后至關(guān)重要。

表4影響膽囊癌患者根治性切除的預(yù)后因素分析

Table 4Univariate and multivariate analyses for survival of 162 GBC patients underwent radical resection

因素單因素 2P多因素RRP95%CI性別 男0.2240.636 女年齡(歲) <504.9020.086 50～70 >70T分期 T1-T225.8860.0001.4870.1040.921～2.401 T3 T4N分期 N073.2900.0001.8330.0191.106～3.037 N1 N2M分期 M09.4200.00217.4110.0004.976～60.916 M1切緣 R023.3810.0002.3230.0181.158～4.662 R1病理分級 高13.8030.0011.7210.0131.123～2.639 中 低病理類型 腺癌0.2490.618 非腺癌術(shù)前黃疸 無2.8110.094 有LNR 074.7070.0000.8230.6170.384～1.764 0.01～0.6 >0.6PLNC 098.5370.0002.8110.0111.265～6.243 1～3 ≥4

然而，關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍存在許多爭議。首先，不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)下的手術(shù)方式尚未達(dá)成統(tǒng)一意見。根據(jù)AJCC發(fā)布的第七版TNM分期系統(tǒng)，膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為兩站，第一站(N1)為區(qū)域淋巴結(jié)，超越N1的淋巴結(jié)被歸于第二站(N2)[30]。有學(xué)者的研究指出根治性切除并不能改善伴有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后[31-35]，因此此類患者_(dá)ENREF_42應(yīng)進(jìn)行針對癥狀的姑息性手術(shù)。針對出現(xiàn)N2轉(zhuǎn)移的、未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膽囊癌患者，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)(ERLN)理論上可達(dá)到根治性切除的目的，但有研究稱此類患者即使行根治性切除，預(yù)后與發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者之間并無顯著性差異，因此對于N2轉(zhuǎn)移的患者并不應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行根治性手術(shù)[11,33,36-39]。然而，近年來Nishio等人的研究表明根治性切除可改善N2轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[40-41]，日本學(xué)者對已轉(zhuǎn)移至腹主動脈旁淋巴結(jié)的患者進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果表明此類患者進(jìn)行根治性切除依然可以延長術(shù)后生存時間[40]。

對于N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的淋巴清掃范圍，同樣存在爭議。根據(jù)Ito等人的報道，胰頭后淋巴結(jié)(13a)轉(zhuǎn)移為患者預(yù)后的獨立危險因素，同時可作為N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)[18]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道外科學(xué)組于2015年發(fā)布的膽囊癌診斷和治療指南，對于N1陽性的患者，術(shù)中應(yīng)常規(guī)行13a組淋巴結(jié)活組織檢查，13a組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陰性，行肝十二指腸韌帶(12組)和肝動脈(8組)淋巴結(jié)清掃；13a組淋巴結(jié)活組織檢查結(jié)果為陽性，行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，包括肝十二指腸韌帶(12組)、肝總動脈(8組)、胰頭周圍(13組)和腹腔干周圍(9組)淋巴結(jié)[42]。然而，國外的部分醫(yī)療中心對僅伴有N1轉(zhuǎn)移或者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者同樣行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃，這些醫(yī)療中的的報道稱即使對于N0患者，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)亦可改善預(yù)后，因此對所有根治性切除的患者都應(yīng)行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃[43]。就本組資料而言，N1+患者行D1清掃患者中位生存時間與5年生存率為8m及26.2%，行D2清掃患者的中位生存時間及5年生存率分別為6.9m及0%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，但行D2清掃的患者中發(fā)現(xiàn)4例患者出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移，即肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)陰性并同時出N2淋巴結(jié)陽性。雖然本組數(shù)據(jù)顯示，對于N1+患者行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并不能改善預(yù)后，但對于此類患者行D2清掃，卻可發(fā)現(xiàn)跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，因此我們認(rèn)為為了獲得更精確的分期以評估預(yù)后，對于所有行根治性切除的患者，均應(yīng)行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃。

其次，對于判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)指標(biāo)同樣存在爭議。在淋巴結(jié)狀態(tài)的三個相關(guān)指標(biāo)：陽性淋巴結(jié)位置(即淋巴結(jié)分站)、陽性淋巴結(jié)數(shù)、陽性淋巴結(jié)率中，依據(jù)陽性淋巴結(jié)解剖學(xué)位置對患者進(jìn)行淋巴結(jié)狀態(tài)的評估為現(xiàn)行較為廣泛接受的指標(biāo)，然而此系統(tǒng)對于評判淋巴結(jié)狀態(tài)仍具有一定的局限性：淋巴結(jié)位置的評估依賴于淋巴清掃的范圍，僅考慮了最遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)位置而忽略了轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)量。同時由于針對部分淋巴結(jié)(胰周淋巴結(jié)、腹腔干淋巴結(jié))歸屬、JSBS分期系統(tǒng)與TNM分期系統(tǒng)中針對淋巴結(jié)分站劃分等的爭議[44-45]，此評判系統(tǒng)對于預(yù)后的估算價值并未受到所有研究者的認(rèn)可，部分研究甚至認(rèn)為陽性淋巴結(jié)位置對于預(yù)后并無指導(dǎo)意義[16]。

因此，近年來學(xué)者提出了陽性淋巴結(jié)數(shù)量、陽性淋巴結(jié)率這兩項指標(biāo)用于評判淋巴結(jié)狀態(tài)，與傳統(tǒng)的淋巴結(jié)位置相比，此二者考慮到了轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的數(shù)量。Sakata等人的研究證實陽性淋巴結(jié)數(shù)為影響根治性切除患者預(yù)后的獨立危險因素[14,16-17]。在Shiral等[14]針對135例根治性切除患者的研究中，陽性淋巴結(jié)數(shù)的截點與本組結(jié)果相同，同樣為PLNC≥4提示不良預(yù)后。此外在本組資料中，我們確認(rèn)陽性淋巴結(jié)數(shù)為患者預(yù)后的獨立危險因素，RR值為2.81，提示除陽性淋巴結(jié)位置外，陽性淋巴結(jié)數(shù)也可作為評判患者淋巴結(jié)狀態(tài)的有效參數(shù)。

陽性淋巴結(jié)率是近年來廣泛用于部分胃腸道腫瘤的預(yù)后評估參數(shù)[46-47]，為解決淋巴結(jié)數(shù)量過少引起的對陽性淋巴結(jié)數(shù)量的錯誤評估而導(dǎo)致的錯誤分期，研究人員引入了陽性淋巴結(jié)率這一概念，即陽性淋巴結(jié)數(shù)除以清掃所得總淋巴結(jié)數(shù)。Negi等學(xué)者[48]通過對57例膽囊癌患者的研究，首次在膽囊癌中提出了陽性淋巴結(jié)率為預(yù)后的獨立危險因素。隨后Birnbaum的研究也證實了此觀點[10]。然而，在本組資料中，我們通過對更大數(shù)據(jù)量的患者(162例)進(jìn)行研究，結(jié)果證實雖然陽性淋巴結(jié)率影響患者預(yù)后，卻并不是預(yù)后的獨立危險因素。陽性淋巴結(jié)率取決于陽性淋巴結(jié)數(shù)與清掃所獲總淋巴結(jié)數(shù)，淋巴清掃范圍直接影響陽性淋巴結(jié)率，因此對于N1+患者進(jìn)行D1清掃，可能獲得較高的LNR數(shù)值，而此類患者往往預(yù)后較好，因此限制了LNR在評估預(yù)后中的價值，此類觀點同樣在Murakami[49]、Lee[50]、Sierzega[51]等學(xué)者對其他腫瘤的研究中證實，因此本文作者認(rèn)為在PLNC與LNR二者中，PLNC對預(yù)后具有更好的指導(dǎo)意義。

本文患者以進(jìn)展期為主，91例合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1轉(zhuǎn)移56例，N2轉(zhuǎn)移35例。111例患者行常規(guī)淋巴結(jié)清掃，51例行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃。總體中位生存時間為31.3m；N0患者術(shù)后5年生存率為73.4%，N1+患者5年生存率為22.6%，N2+患者5年生存率為11.1%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.001)；N1+患者行常規(guī)淋巴結(jié)清掃與行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃切除的生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，但行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的患者中發(fā)現(xiàn)4例患者出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移；不同陽性淋巴結(jié)數(shù)、不同陽性淋巴結(jié)率的患者的預(yù)后存在差異(P<0.001)。單因素分析篩查出T分期、N分期、切緣、病理分級、PLNC、LNR影響患者預(yù)后，多因素分析顯示切緣、N分期、M分期、病理分級、PLNC為患者預(yù)后的獨立危險因素。

4結(jié)論

本文研究結(jié)果提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響膽囊癌患者的預(yù)后；因D2淋巴結(jié)清掃可提高術(shù)后分期的準(zhǔn)確性，因此對于所有行根治性切除的患者都應(yīng)行D2淋巴結(jié)清掃；陽性淋巴結(jié)數(shù)為膽囊癌患者預(yù)后的獨立危險因素，可作為評判淋巴結(jié)狀態(tài)的有效指標(biāo)之一。希望通過本研究能為膽囊癌的淋巴轉(zhuǎn)移評估提供新的評判指標(biāo)，并指導(dǎo)相應(yīng)患者的手術(shù)治療。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金(81572420)

通訊作者：耿智敏，教授，本刊編委，Email:gengzhimin@mail.xjtu.edu.cn

【中圖分類號】R 735.8

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.007

(收稿日期：2016-04-19；編輯：陳舟貴)

The lymphatic metastasis and surgical strategy of gallbladder cancer

CHEN Chen,WANG Lin,GENG Zhimin,et al

(Department of Hepatobiliary Surgery,The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710061,China)

【Abstract】ObjectiveTo analyze the characteristics of lymph node (LN) metastasis of gallbladder cancer (GBC),summarize surgical experiences and investigate some related indicators of lymphatic metastasis as prognostic predictors in gallbladder cancer.Methods162 consecutive patients underwent operations for GBC with LN dissection at The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from 2008 to 2012 were retrospectively analyzed.The demographic and clinical characteristics,imaging and laboratory examination,pathological and surgical data and survival of the patients were analyzed.ResultsThere were 41 male and 121 female,the mean age was 60.9±10.4.There were 147 cases R0 resection (90.7%) and 15 cases R1 resection.There were 142 patients with adenocarcinoma,including a large number of moderately and poorly differentiated adenocarcinoma (89.4%).Five,4,59,46,10 and 38 were detected in stage Ⅰ，Ⅱ，ⅢA，ⅢB，IVA and IVB,respectively.Lymph node metastasis was detected in 91 (56.2%) patients,including 56 N1+ and 35 N2+.D1 dissection was performed in 111 patients and D2 dissection was performed in 51 patients.The mean PLNC was 1.9±2.6(0-12),the mean total retrieved lymph node was 6.1±3.6(1-21),the mean LNR was 0.33±0.37(0-1).The median survival time was 31.3 months,the 1-,3- and 5-year overall survival rate were 61.0%,49.0%,and 45.7%,respectively.The 5-year survival of N0,N1+ and N2+ patients were 73.4%,22.6% and 11.1%,respectively (P<0.001).The median survival time of N1+ patients underwent D1 and D2 dissection were 8 months and 6.9 months,respectively,and 5-year survival rate were 26.2% and 0% ,respectively,there was no significant difference between 2 groups.However,in four patients,D2 dissection identified skip lymph node metastases that otherwise which would have been missed.The 5-year survival rate in PLNC=0,1-3,≥4 were 73.4%,28.0% and 0%，respectively(P<0.001).The 5-year survival rate in LNR=0,0.01-0.6,>0.6 were 73.4%,24.7% and 8.6%,respectively(P<0.001).Univariate analysis identified T stage,N stage,margin,pathological differention,PLNC and LNR were significant prognostic factors.Multivariate analysis identified margin,N stage,M stage,pathological differention and PLNC were independent prognostic factors.ConclusionLN metastases negatively impacts survival.A D2 LN dissection is recommended in all patients,because it allows for better staging.PLNC stratified the prognoses of GBC patients.

【Key words】Gallbladder cancer; Lymphatic metastasis; Positive lymph nodes count; Lymph nodes ratio; Prognostic factor