四逆散加減對胃食管反流性咳嗽患者誘導痰細胞及相關介質水平的影響

張天濤　宋玉勤　侯寶松　劉　霞　田國芳

(河北省邯鄲明仁醫院內三科，河北　邯鄲　056000)

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方 藥 研 究

四逆散加減對胃食管反流性咳嗽患者誘導痰細胞及相關介質水平的影響

張天濤宋玉勤侯寶松劉霞1田國芳

(河北省邯鄲明仁醫院內三科，河北邯鄲056000)

【摘要】目的觀察四逆散加減對胃食管反流性咳嗽(GERC)患者誘導痰細胞及相關介質水平的影響。方法將69例GERC患者隨機分為2組。治療組36例予四逆散加減治療，對照組33例予奧美拉唑腸溶片治療。2組均治療2個月后統計臨床療效，并檢測2組治療前后誘導痰細胞及相關介質水平變化，使用萊塞斯特咳嗽生命質量問卷(LCQ)評估2組患者治療前后咳嗽方面特定健康狀況情況。結果治療組總有效率94.44%，對照組總有效率75.76%，2組比較差異有統計意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。2組治療后誘導痰細胞中性粒細胞百分比及白細胞介素-8(IL-8)、P物質(SP)、肥大細胞類胰蛋白酶(MCT)水平下降(P<0.05)，單核巨噬細胞百分比升高(P<0.05)，且治療后2組組間比較差異亦有統計學意義(P<0.05)。2組治療后LCQ評分中生理問題、心理問題、社會問題評分及總分均較本組治療前提高(P<0.05)；治療組治療后生理問題、社會問題評分及總分高于對照組治療后(P<0.05)。結論四逆散加減治療GERC療效確切，且能使誘導痰細胞中性粒細胞百分比及IL-8、SP、MCT水平下降，單核巨噬細胞百分比升高，改善患者生活質量。

【關鍵詞】胃食管反流；并發癥；咳嗽；四逆湯；中醫藥療法

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux related chronic cough，GERC)是指胃十二指腸內容物反流入食管或食管黏膜炎癥刺激，引起咽喉、氣道等食管鄰近組織損害，導致咳嗽；或胃酸、膽汁等反流物被誤吸入氣管、肺部，直接刺激氣管黏膜引起的咳嗽。胃食管反流是引起成年人慢性咳嗽的常見原因，約占慢性咳嗽發病原因的10%～40%[1]。由于GERC患者大約3/4的時間沒有胃部、胸骨后灼燒感、泛酸等胃食管反流性癥狀，而以長期慢性咳嗽為唯一癥狀[2]，因此容易被誤診為慢性支氣管炎而大量使用抗生素治療無效，導致病情延誤，不僅加重患者痛苦，也增加了患者的經濟負擔。2012-08—2015-02，我們應用四逆湯加減治療GERC 36例，并與西醫抗酸止咳治療33例對照觀察，結果如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標準參照《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》[3]確診。①慢性咳嗽，發病時間超過8周，以白天為主，并有明顯的進食相關咳嗽；②24 h食管pH值監測Demeester積分≥12.7分，和(或) 反流與咳嗽癥狀的相關概率(SAP)≥75%；③胃內鏡或24 h食管pH值測定確定存在反流性食管炎；④抗反流后咳嗽明顯減輕或消失。中醫辨證為肝火犯胃型，證見咳嗆氣逆陣作，咳時胸脅引痛、面赤，或伴有胃部不適，燒心，泛酸，噯氣，腹脹，口苦口臭，舌質紅, 舌苔薄黃少津, 脈弦數[4]。

1.1.2納入標準符合以上診斷標準及辨證標準，并簽署知情同意書；年齡>18歲。

1.1.3排除標準通過病史、CT、X線攝片等檢查，排除咳嗽變異性哮喘(CVA)、支氣管哮喘、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、嗜酸粒細胞性支氣管炎(EB)、心臟病等導致的慢性咳嗽，或按照上述疾病治療有效者；符合診斷標準，但為孕婦、哺乳期婦女；患有嚴重的心腦血管、肝、脾、腎等系統性疾病者；同時合并上呼吸道感染、肺部感染者；4周前服用過相關治療藥物者；患有精神障礙性疾病或嚴重昏迷者；已知對本研究用藥過敏者。

1.2一般資料全部69例均為我院內三科門診患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組36例，男19例，女17例；年齡22～62歲，平均(43.35±10.69)歲；病程2個月～5年，平均(7.54±3.15)個月；均有咳嗽癥狀，其中10例以咳嗽為唯一癥狀，干咳22例，咳少量白黏痰4例；合并燒心27例，泛酸22例，胸骨后疼痛17例，進食后上腹脹痛11例，上腹壓痛9例。對照組33例，男18例，女15例；年齡23～64歲，平均(45.26±11.39)歲；病程2個月～6年，平均(7.85±2.62)個月；均有咳嗽癥狀，其中9例以咳嗽為唯一癥狀，干咳20例，咳少量白黏痰3例；合并燒心25例，泛酸20例，胸骨后疼痛15例，進食后上腹脹痛9例，上腹壓痛6例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1對照組予奧美拉唑腸溶片(湖南方盛制藥股份有限公司，國藥準字H20103295)20 mg，早、晚各1次口服。胃排空障礙者或制酸效果不佳者加服多潘立酮片(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H10910003)10 mg，每日早、中、晚3次飯前服。避免過飽及進食酸性、油膩食物，睡前禁食，禁飲酒、飲濃茶。連續治療2個月。

1.3.2治療組予四逆散加減治療。藥物組成：柴胡、白芍藥、枳實、生姜各15 g，甘草、半夏各12 g，紫菀10 g，紫蘇葉6 g。干咳加瓜蔞、百部；咳嗽嚴重加款冬花、浙貝母；噯氣、泛酸加旋覆花、海螵蛸；口苦口臭加龍膽草；腹脹滿明顯加厚樸、佛手；脾虛加茯苓、白術、黃芪；咳嗽日久加五味子。日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次服。連續治療2個月。

1.4觀察指標及方法

1.4.1生活質量采用萊塞斯特咳嗽生命質量問卷(the leicester cough questionnaire， LCQ)評估2組治療前后咳嗽方面特定健康狀況，包括生理問題、心理問題、社會問題3個區域，區域得分為區域各項問題總分，總分為3個區域得分之和[6]。

1.4.2誘導痰細胞及相關介質測定于治療前和治療后對2組患者進行痰誘導試驗，參照羅煒等[7]操作方法進行。經血球計數板計算誘導痰細胞總數，光鏡下進行400個非鱗狀細胞分類計數，計算出單核巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞和淋巴細胞百分比[8]。誘導痰上清液在室溫下解凍，以酶聯免疫吸附法(ELISA)測定痰上清液中白細胞介素8(IL-8)、P物質(SP)及肥大細胞類胰蛋白酶(MCT)的含量。ELISA試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司，操作方法嚴格按照試劑盒說明進行。

1.5療效標準以咳嗽癥狀積分為療效判定指標，采用尼莫地平法計算減分率。痊愈：咳嗽癥狀完全消失，減分率≥90%；顯效：咳嗽明顯減輕，減分率60%～89%；好轉：咳嗽有所減輕，減分率30%～59%；無效：治療前后咳嗽無明顯好轉，減分率不足30%[5]。

2結果

2.12組治療前后LCQ評分比較見表1。

表1　2組治療前后LCQ評分比較　分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后LCQ評分中生理問題、心理問題、社會問題評分及總分均較本組治療前提高(P<0.05)。治療組治療后生理問題、社會問題評分及總分高于對照組治療后，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.22組治療前后誘導痰細胞及相關介質水平比較痰誘導試驗中，治療前有3例失敗(其中治療組2例，對照組1例)，治療后5例失敗(其中治療組2例，對照組3例)，失敗的病例均不納入統計。見表2。

表2　2組治療前后誘導痰細胞及相關介質水平比較　±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見， 2組治療后中性粒細胞百分比及IL-8、SP、MCT水平較本組治療前下降(P<0.05)，單核巨噬細胞百分比升高(P<0.05)，且治療后2組組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.32組臨床療效比較見表3。

表3　2組臨床療效比較　例

與對照組比較，*P<0.05

由表3可見，2組總有效率比較差異有統計意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

3討論

GERC患者的咳嗽敏感性高，反流癥狀較輕，因此在臨床上常被誤診為其他呼吸系統疾病而延誤治療。對于確診的GERC，應盡快采取積極有效的治療，以防長時間咳嗽影響患者生活質量。目前，GERC的作用機制尚不清楚，主要學說有高位反流、低位反流、氣道高敏感性及食管細菌定植等[9]。產生的原因有：①食管及支氣管存在共同的神經支配，對同樣的刺激可引起防御性反應。②食管下段括約肌松弛，壓力降低，關閉不全，胃內容物易反流至氣管，同時不能通過蠕動清除反流物而刺激食管、支氣管的咳嗽反射器引起咳嗽。③反流物的酸性刺激導致食管黏膜受損。目前，GERC的主要治療方法是抗酸、促進胃動力。質子泵抑制劑是首選藥物，如奧美拉唑，其能通過抑制胃黏膜壁細胞分泌小管上的H+-K+- ATP酶的分泌而抑制胃酸分泌，減少反流物的酸度和容積，但不能減少反流的次數和時間，并且對于弱酸或非酸反流無效。促胃動力藥多潘立酮能直接阻斷胃腸道外周性多巴胺受體，興奮消化道平滑肌而增強食管下括約肌壓力，促進食管蠕動和胃排空，從而減少酸性物質在食管內的停留時間，減輕對食管黏膜的刺激。二者聯合治療，相對于單用質子泵抑制劑治療，咳嗽緩解率可提高32%[10]。但長期使用奧美拉唑可能影響神經細胞、肌細胞等組織質子泵功能，導致胃泌素血癥、維生素B12缺乏等，從而影響機體正常的生理功能。

誘導痰細胞分類是呼吸科常用的一種檢查方法，分類計數的異常能夠提示不同的氣道炎癥和誘因，以助于疾病的診斷。正常痰液細胞主要為單核巨噬細胞、中性粒細胞，嗜酸粒細胞、淋巴細胞較少見[11]。嗜酸粒細胞>3%提示有支氣管哮喘、嗜酸粒細胞支氣管炎或過敏性疾病[12]。劉春麗等[13]報道，GERC患者中性粒細胞百分率較健康對照組明顯增高，單核巨噬細胞百分率明顯降低，提示GERC患者氣道存在明顯的中性粒細胞性炎癥。本研究也發現，2組治療后痰中中性粒細胞百分比低于治療前，單核巨噬細胞百分比高于治療前(P<0.05)。低位反流學說認為，大部分GERC患者存在低位反流，且胃內容物只反流至食管下端。Songfir N等[14]24 h食管pH監測也發現僅有37%的GERC存在高位反流。由于氣道與血管有共同的胚胎起源，均受迷走神經支配，因此該學說推測食管下端黏膜感受器受到反流物刺激，引起食管-支氣管神經反射，致相應的神經肽釋放和增加，進而導致神經源性炎癥，從而興奮咳嗽中樞引起咳嗽。P物質是一種廣泛分布的神經肽，當神經受刺激后，P物質可在中樞端和外周端末梢釋放，引起神經支配區血管擴張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經源性炎癥反應。劉春麗等[15]報道，GERC患者痰上清液SP、降鈣素基因相關肽(CGRP)含量顯著高于正常對照組，治療后，誘導痰細胞SP、CGRP、SP受體(NK-1)、神經肽A(NKA)的表達顯著降低，說明GERC患者氣道存在明顯的神經源性炎癥。IL-8又稱嗜中性粒細胞因子，為主要的炎癥介質，對嗜中性粒細胞具有趨化和激活作用。氣道神經和肥大細胞之間有密切關系，其一，肥大細胞與迷走神經纖維有突觸樣連接；其二，肥大細胞表面也存在神經肽受體。因此，GERC低位反流可通過迷走神經激活肥大細胞，同時激活肥大細胞釋放MCT，進一步促進SP等神經肽類物質的釋放，使咳嗽反應性增強，二者存在雙向作用。GERC屬中醫學內傷咳嗽、胃咳等范疇。《素問·咳論》曰“五氣所病……肺為咳”，指出咳嗽病位在肺，然《素問·咳論》指出“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”，并對“胃咳”有所描述“脾咳不已，則胃受之；胃咳之狀，咳而嘔，嘔甚則長蟲出”。多臟腑皆可致咳，但不離肺、胃，即《素問·咳論》所載“(五臟六腑)此皆聚于胃，關于肺”。其病機為情志郁結，肝胃氣機失調，升降失司，胃氣上逆；或肝郁化火，橫逆犯胃，胃失和降。肺胃息息相關，均以降為順，《素問·調逆論》曰 “胃者，六腑之海，其氣亦下行”。 肺主宣降，肺氣肅降有助于胃氣的通降，脾胃為氣機升降的樞紐，二者相互影響。胃失和降，肺不布津，水濕停滯，釀成痰飲，上逆壅肺而生咳。《雜病源流犀燭·咳嗽哮喘源流》曰“咳嗽，肺病也。然雖為肺之主病，五臟六腑皆有之，蓋肺不傷不咳，脾不傷不久咳，腎不大傷火不熾咳不甚”。究其病機，以肺胃失和為本，痰飲上逆為標。本研究以四逆散為基礎方加減，四逆散可疏肝理氣，調肝理脾，其中柴胡疏肝解郁；枳實理氣解郁，瀉熱破結，與柴胡配伍，一升一降，并奏升清降濁之效；白芍藥斂陰養血柔肝，與柴胡合用以補肝血，條肝氣；甘草調和諸藥，健脾和中；佐以半夏降逆止嘔，“消心腹胸膈痰熱滿結，咳嗽上氣，心下急痛堅痞，時氣嘔逆”；紫菀溫肺下氣，消痰止咳；紫蘇葉味辛，性溫，歸肺、脾經，芳香升散，宣肺止咳，理氣和中。各藥相配，肝木得疏，脾土得順，肝胃得和，痰瘀得消，而咳自止。本研究結果顯示，四遂散加減治療能使GERC患者痰誘導細胞中性粒細胞百分比及IL-8、SP、MCT水平下降，單核巨噬細胞百分比升高，從而提高臨床療效，改善患者生活質量，具有應用價值，但其具體的作用機制有待進一步研究。

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(本文編輯：曹志娟)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.06.024

作者簡介：張天濤(1979—)，男，主治中醫師。從事中醫藥、中西醫結合治療心血管疾病臨床工作。

【中圖分類號】R289.5；R573.905.31

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)06-0891-05

(收稿日期：2015-09-10)

Effects of modified Sini powder on induced sputum cells and related medium in patients with gastroesophageal reflux cough

ZHANGTiantao,SONGYuqin,HOUBaosong,etal.

ThirdDepartmentofInternalMedicine,HandanMingrenHospitalinHebeiProvince,Hebei,Handan056000

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of modified Sini powder on induced sputum cells and related medium in patients with gastroesophageal reflux cough (GERC). Methods 69 GERC patients were randomly divided into two groups. 36 cases in treatment group were treated by modified Sini powder, and 33 cases in control group were treated by omeprazole tablets. The curative effect was evaluated 2 months after treatment in two groups. The levels of induced sputum cells and related medium before and after treatment were observed in two groups. The specific health condition of cough before and after treatment was evaluated by Leicester cough questionnaire (LCQ). Results The total effective rate in treatment group (94.44%) was superior to that in control group (75.76%, P<0.05). The scores of physical status, psychological status, social issue and total score after treatment were increased in two groups as compared with those in before treatment (P<0.05). The scores of psychological status, social issue and total score after treatment in treatment group were higher than those in control group (P<0.05). The levels of NEU, IL-8, SP and MCT after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the mononuclear macrophage was increased (P<0.05), and there were statistical differences on such changes between two groups (P<0.05). Conclusion Modified Sini powder has exact effect on the treatment of GERC, can improve the life quality of life, and decrease the levels of NEU, IL-8, SP and MCT, increase mononuclear macrophage level.

【Key words】Gastroesophageal reflux cough; Sini decoction; Traditional Chinese medicine therapy

1河北省邯鄲明仁醫院內二科，河北邯鄲056000