上海地區幽門螺桿菌的檢出率及耐藥性分析

胡玢婕， 趙付菊， 柴子嵐， 保志軍， 項　平， 楊長青， 王一飛， 方　毅， 張艷梅，趙　虎

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上海地區幽門螺桿菌的檢出率及耐藥性分析

胡玢婕1， 趙付菊1， 柴子嵐1， 保志軍*， 項平*， 楊長青2， 王一飛2， 方毅1， 張艷梅1，趙虎1

摘要：目的 了解幽門螺桿菌的陽性檢出率及其影響因素，分析上海2所醫院幽門螺桿菌臨床分離菌株對一線治療幽門螺桿菌抗菌藥物的耐藥性，為臨床幽門螺桿菌根治提供用藥依據。方法 收集上海2所醫院2013年9月—2015年1月臨床胃組織活檢樣本，進行幽門螺桿菌分離培養和鑒定；采用E試驗法對131株幽門螺桿菌臨床菌株分別進行4種治療幽門螺桿菌的一線抗菌藥物克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林和四環素的體外藥敏試驗。結果 共收集955例胃組織活檢樣本，分離出幽門螺桿菌248株，檢出率為26.0%。幽門螺桿菌對克拉霉素、甲硝唑、四環素和阿莫西林的耐藥率分別為14.5%、64.1%、0和0.8%，對上述藥物中的2種同時耐藥占10.7%（14/131），其中92.8%（13/14）為克拉霉素和甲硝唑同時耐藥。結論 幽門螺桿菌陽性檢出率較以前報道的陽性攜帶率低，且與性別、年齡與疾病類型等因素相關，而耐藥率則與之無明顯相關性。幽門螺桿菌的臨床治療應根據體外藥敏結果進行個體化用藥。

關鍵詞：幽門螺桿菌； 陽性檢出率； 耐藥性； 藥敏試驗

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是胃部感染最常見的病原體［1］，其在人類胃表面黏膜上皮細胞和黏液層的長期定植是慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的主要發病原因，也是導致胃部惡性腫瘤以及黏膜相關性淋巴樣組織淋巴瘤的重要危險因子［2］。目前根除幽門螺桿菌的一線治療方案首選含質子泵抑制劑（proton pump inhibitor， PPI）和2種抗菌藥物（克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）的三聯療法［3］。然而，隨著近年來抗菌藥物的廣泛使用以及治療的不規范，幽門螺桿菌的臨床根除率不斷下降［4］。幽門螺桿菌對不同抗菌藥物的耐藥率逐漸增長的同時，也在世界范圍內呈現出明顯的地域差異。克拉霉素作為臨床治療幽門螺桿菌感染最常用的抗菌藥物之一，在美洲地區顯示出較高的耐藥率（29.3%），在部分亞洲地區則具有較低的耐藥水平（2.1%）［5］；而在全國范圍內，廣東、廣西兩省臨床菌株的耐藥率（26%）［6-7］亦顯著高于北方省市（4%～9%）［8-9］。

因此，對某一地區幽門螺桿菌的耐藥性進行檢測與分析，根據不同抗菌藥物的耐藥率指導本地區幽門螺桿菌的根除方案，具有重要的臨床價值。本研究采用E試驗法，選取克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林和四環素4種一線抗菌藥物，對2所醫院臨床分離的幽門螺桿菌菌株進行體外藥敏試驗，并對其培養影響因素和耐藥特點進行分析，以更好地了解幽門螺桿菌的耐藥情況，避免反復治療和繼發性多重耐藥，為合理用藥提供臨床依據。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1 病例來源 選取2013年9月—2014年7月復旦大學附屬華東醫院和2014年8月—2015 年1月同濟大學附屬同濟醫院接受胃鏡檢查患者955例，年齡19～88歲，平均（53.9±13.0）歲；其中男性444例（46.5%），年齡19～88歲，平均（54.0±14.3）歲；女性511例（53.5%），年齡19～87歲，平均（54.0±13.7）歲。

1.1.2 納入標準［10-11］①年齡不限，性別不限；②有消化道癥狀，如腹痛、腹脹、反酸、噯氣、惡心等；③無消化道急癥，如胃穿孔、消化性潰瘍大出血、嘔血、急性胰腺炎等；④未接受胃大部切除術，胃黏膜組織完整；⑤近1個月內未使用對幽門螺桿菌有殺滅作用的抗菌藥物、鉍劑、H2受體拮抗劑及PPI；⑥無同時服用非甾體抗炎藥（NSAID）或酗酒；⑦患者同意取胃黏膜組織標本進行幽門螺桿菌培養及藥敏試驗；⑧能夠獲取患者的一般情況資料，并記錄年齡、性別、主訴和臨床診斷結果等。

1.1.3 質控菌株 幽門螺桿菌標準菌株ATCC43504，NCTC11637（上海北諾生物科技有限公司）。

1.1.4 主要試劑 CM0331哥倫比亞瓊脂干粉、CM1135腦心浸液瓊脂干粉（OXOID LTD， UK）；新鮮無菌脫纖維綿羊血（上海諸翟路耀英羊血供應站）；5%羊血+MH瓊脂培養基（上海科瑪嘉微生物技術有限公司）；萬古霉素、甲氧芐啶、多黏菌素B和兩性霉素B（Sigma-Aldrich LTD，America）；微需氧產氣袋及密封培養盒（Mitisubishi三菱化學株式會社）；克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林和四環素的E試驗藥敏紙條（BioMérieux LTD，France）。

1.2方法

1.2.1 幽門螺桿菌的分離培養與鑒定 在獲得患者同意后，由內鏡醫師在內鏡直視下用滅菌活檢鉗取距幽門前2～3 cm大彎或小彎處約0.5 cm×0.5 cm胃黏膜組織1塊，進行快速尿素酶試驗后置入0.9% NaCl溶液的離心管中，于4 h內轉送至實驗室。胃黏膜組織經全自動研磨儀充分研磨，制成組織勻漿后，用無菌滴管將混懸液接種于幽門螺桿菌選擇性培養基（8%無菌脫纖維羊血，0.5%選擇性抗菌藥物混合液），置于35℃，濕度＞95%的微需氧環境下（5% O2、10% CO2、85% N2），培養3～7 d。

培養72 h后觀察培養基上菌落形態，挑取疑似幽門螺桿菌菌落（透明細砂樣或水滴樣，針尖大小，直徑0.1～1 mm）進行革蘭染色、鏡檢，顯微鏡下呈革蘭陰性句號狀、螺旋狀、海鷗狀或彎曲短桿狀菌，氧化酶、脲酶、觸酶均為陽性，即鑒定為幽門螺桿菌［12-14］，并分純進行傳代增殖。

1.2.2 幽門螺桿菌的體外藥敏試驗 用無菌棉簽刮取傳代純培養72 h后、無污染、菌落形態良好、鏡下形態典型的幽門螺桿菌適量菌落于0.45% NaCl滅菌溶液中，調節菌懸液濃度為2.0麥氏單位（6×108CFU/mL），吸取100 μL菌懸液均勻涂布于MH血瓊脂培養基上，分別貼上克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林和四環素的E試驗條，置于35 ℃，濕度＞95%微需氧環境下培養72 h，讀取抑菌圈與E試驗紙條相交處的數值即為待檢幽門螺桿菌對該藥物的最低抑菌濃度（MIC）。

根據美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）2013年版［15］及相關文獻［16-17］的判斷標準：克拉霉素≥1 mg/L；甲硝唑≥8 mg/L；阿莫西林≥0.5 mg/L；四環素≥1 mg/L，判定為耐藥。

2.1幽門螺桿菌陽性檢出率及其影響因素

2.1.1 幽門螺桿菌培養檢出率 對收集的955份胃活檢組織進行微需氧環境下分離培養，共獲得幽門螺桿菌248株，培養檢出率為26.0%。在幽門螺桿菌臨床菌株來源中，男性患者130例（52.4%），女性患者118例（47.6%），患者年齡19～87歲，平均（51.5±13.6）歲。

2.1.2 幽門螺桿菌培養檢出率與疾病類型的相關性 幽門螺桿菌在男性患者中的培養檢出率略高于女性患者，差異有統計學意義（χ2=4.731，P=0.030）；且在不同年齡組之間亦存在差異（χ2=10.232，P=0.017）；另外，不同疾病類型的幽門螺桿菌培養檢出率之間有顯著差異（χ2=49.005，P=0.000）；其中，消化性潰瘍患者的幽門螺桿菌培養檢出率顯著高于慢性胃炎患者（χ2=37.888，P=0.000），而不同潰瘍類型之間的幽門螺桿菌培養檢出率略有差異，但差異無統計學意義（χ2=5.198，P=0.074）。幽門螺桿菌培養的檢出率與患者性別、疾病類型的關系見表1、圖1。 1.2.3 統計分析 應用Stata 12.0統計軟件進行數據統計學分析，選用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

表1　幽門螺桿菌培養檢出率與性別、年齡、疾病診斷類型Table 1 Positive rate of H. pylori in gastric mucosa and characteristics of patients

2.2 體外藥敏試驗結果

2.2.1 幽門螺桿菌對不同抗菌藥物的耐藥率 對分離出的248株幽門螺桿菌臨床菌株復蘇、傳代，對其中的131株采用E試驗法進行體外藥敏試驗（117株未測定菌株在保存期間死亡，無法成功復蘇），菌落形成的抑菌圈均清晰可讀，見圖2。

圖1　幽門螺桿菌陽性檢出率與不同疾病類型的關系Figure 1 Association between prevalence of H. pylori and clinical diagnosis GU： gastric ulcer； DU： duodenal ulcer； GA： gastric cancer； AG：chronic atrophic gastritis.

圖2　克拉霉素、甲硝唑E試驗紙條對待檢菌株的抑菌結果Figure 2 E-test results showing the inhibition zone formed by clarithromycin and metronidazole（A）Susceptibility of H.pylori to clarithromycin determind by the E-test； （B）Susceptibility of H.pylori to metronidazole determined by the E-test. The MIC is read from the intersection of the inhibition ellipse with the strip.

在131株菌株中，幽門螺桿菌對臨床常用的4種抗菌藥物產生不同程度的耐藥，其中對克拉霉素、甲硝唑的耐藥率分別為14.5%和64.1%，僅1株幽門螺桿菌對四環素耐藥（MIC=8 mg/L），而未發現對阿莫西林耐藥菌株。幽門螺桿菌對克拉霉素和甲硝唑的耐藥率差異有統計學意義（χ2=67.592，P=0.001），見表2。

2.2.2 幽門螺桿菌耐藥率與性別的關系比較 不同性別之間幽門螺桿菌對克拉霉素和甲硝唑的耐藥率結果顯示，不同性別患者體內分離的幽門螺桿菌菌株對2種抗菌藥物的耐藥率差異均無統計學意義（克拉霉素：χ2=1.147，P=0.284；甲硝唑：χ2=0.002，P=0.967），結果見表3。

表2　E試驗法檢測幽門螺桿菌對4種抗菌藥物的耐藥情況（n=131）Table 2 Susceptibility of 131 strains of H. pylori to four antibiotics determined by E-test

表3　不同性別患者幽門螺桿菌對抗菌藥物的耐藥情況Table 3 Susceptibility of H. pylori strains to 4 antibiotics by patient sex

2.2.3 幽門螺桿菌對抗菌藥物的耐藥率與疾病類型的關系 消化性潰瘍患者中幽門螺桿菌對甲硝唑與克拉霉素的耐藥率均略高于慢性胃炎患者（包括慢性萎縮性胃炎和淺表性胃炎），但差異無統計學意義（P＞0.05），因胃癌患者例數較少，未進行統計分析，見表4。

表4　不同疾病類型幽門螺桿菌對抗菌藥物的耐藥情況Table 4 Susceptibility of H.pylori strains to 4 antibiotics by disease type

表5　不同年齡組幽門螺桿菌對抗菌藥物的耐藥率Table 5 Susceptibility of H. pylori strains to 4 antibiotics by age group

表6　幽門螺桿菌多重耐藥患者基本情況Table 6 Basic information of the patients with a H. pylori strain resistant to at least two antibiotics

3　討論

自1985年幽門螺桿菌首次被成功分離培養以來，其在自然人群中的高感染率及在消化道疾患中的重要致病作用引起了日益廣泛的關注。世界范圍內一半以上的人口（在部分發展中國家高達80%）攜帶此菌［18］，而我國幽門螺桿菌的平均感染率亦達到58.07%［10］。另外，諸多研究證實幽門螺桿菌感染是胃腸道疾病發生的重要危險因素，1994年，國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer， IARC）將幽門螺桿菌列為胃癌的Ⅰ類致癌因子［19］，幽門螺桿菌感染已經發展為嚴重危害人們健康的公共衛生問題。由于陽性檢出率低、培養周期長、樣本對轉送時間要求嚴格、培養條件和培養環境相對特殊，幽門螺桿菌的分離培養和體外藥敏試驗在臨床上并不作為常規檢測；而經驗性地制定治療方案及使用抗菌藥物導致了幽門螺桿菌的耐藥率呈逐年上升趨勢［20］，幽門螺桿菌感染的有效控制在臨床上仍是巨大挑戰。因此，分析幽門螺桿菌的陽性檢出率與影響因素，以及特定地區、特定疾病類型的幽門螺桿菌耐藥率，有助于進行個體化治療，提高幽門螺桿菌根除率。

本研究顯示，幽門螺桿菌的培養檢出率為26.0%，與國內外文獻報道基本一致［21-22］，但遠低于以前報道的幽門螺桿菌攜帶率［10］。主要原因可能與樣本取材的部位、樣本運輸的條件與方法、培養的條件與方法，以及胃部感染部位幽門螺桿菌的含菌量有關。下一步研究，我們會采集不同部位的胃黏膜樣本，并改進樣本運輸與培養的條件，提高陽性檢出率。

本研究中，男性的幽門螺桿菌培養陽性率高于女性，同時中青年人群的幽門螺桿菌培養陽性率略高于老年人群。多數研究認為，幽門螺桿菌的感染與年齡存在正相關性，而幽門螺桿菌的培養陽性率則在一定程度上受樣本取材部位的影響，幽門腺組織具有適宜幽門螺桿菌定植的pH條件，并且其主要構成細胞黏液分泌細胞高表達幽門螺桿菌黏附素相關受體及信號轉導分子；與中青年相比，老年人群幽門腺在胃體部出現率增加的幅度較胃竇胃角處更為明顯，即幽門腺隨年齡的增長向胃近端遷移，進而導致幽門螺桿菌感染部位在不同年齡人群中亦存在差異［23］。另外，消化性潰瘍的幽門螺桿菌培養陽性率顯著高于慢性胃炎，表明上消化道疾病與幽門螺桿菌感染有著密切的關系，其中胃黏膜病變與幽門螺桿菌在胃表面黏膜上皮細胞和黏液層的長期定植具有較高的相關性［24］。幽門螺桿菌分泌的尿素酶水解尿素時產生的NH4+能夠直接損傷胃黏膜上皮細胞，并降低黏膜上的電位差，從而影響胃黏膜的離子轉運，導致H+反滲，從而加重了胃黏膜組織損傷。另外，幽門螺桿菌還能夠誘導各種炎性介質及氧自由基的釋放，從而誘導細胞凋亡，形成消化性潰瘍［25］。本研究收取的惡性腫瘤患者胃黏膜組織標本較少，幽門螺桿菌感染與惡性腫瘤發生之間的相關性有待進一步研究。

在以往的幽門螺桿菌的根除方案中，克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林與四環素常作為一線藥物。但一項關于上海地區10年內幽門螺桿菌耐藥率變化的最新調查表明，克拉霉素的耐藥率由2000年的8.6%上升至2009年的20.7%；甲硝唑的耐藥率有小幅下降但仍高達42%［20］。本研究發現，2013—2014年，上海地區幽門螺桿菌對克拉霉素耐藥率為14.5%，較2009年有所下降，仍可作為治療首選藥物。然而，克拉霉素在呼吸系統疾病治療中的大量使用，可能加速了大環內酯類耐藥菌株的出現，GAO等［26］研究認為，克拉霉素的繼發耐藥率在10年間升高趨勢明顯，因此使用克拉霉素治療失敗的患者在沒有體外藥敏試驗的情況下反復治療，也容易導致幽門螺桿菌的難治性感染。 幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥率為64.1%，仍處于較高的耐藥水平。根據MaastrichtⅣ共識，甲硝唑耐藥率高于40%的地區，三聯療法的有效性顯著降低，但含甲硝唑的療法可以通過增加劑量、延長時間、聯合阿莫西林和使用鉍劑等方式改進［20， 27］。本研究提示幽門螺桿菌對四環素的耐藥率較低，對阿莫西林無耐藥菌株。由于四環素存在較多臨床不良反應，在無藥敏結果之前，阿莫西林可作為經驗用藥。

國內外報道的不同性別、年齡、疾病類型幽門螺桿菌分離株對甲硝唑和克拉霉素的耐藥率各異。DE FRANCESCO等［5］研究發現女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，且克拉霉素的耐藥率在無潰瘍消化不良的患者中較高，甲硝唑耐藥率在消化性潰瘍患者中較高；而浙江義烏的一項研究認為，隨著年齡的增長，克拉霉素的耐藥率逐漸增加［28］。本研究中，分別比較幽門螺桿菌對各抗菌藥物的耐藥率與性別、年齡、疾病類型之間的關系，各項差異均無統計學意義。這可能與所獲取的菌株總量、疾病來源及地區差異有關。

本研究總結的幽門螺桿菌雙重耐藥情況顯示，雙重耐藥率為10.7%，多為對克拉霉素和甲硝唑耐藥，未發現對2種以上抗菌藥物耐藥的臨床菌株。克拉霉素和甲硝唑作為幽門螺桿菌臨床一線抗菌藥物外，克拉霉素常用于上呼吸道感染的治療，而甲硝唑廣泛用于婦產科疾病、牙科疾病以及寄生蟲感染，可能是幽門螺桿菌對兩種抗菌藥物耐藥的原因之一［26， 29］，同時這也可以解釋幽門螺桿菌對克拉霉素和甲硝唑的耐藥率與性別、年齡之間存在的相關性。

本研究采用E試驗法進行體外藥敏試驗，CLSI推薦的幽門螺桿菌體外藥敏試驗為瓊脂稀釋法，但其方法學繁瑣，不適合臨床常規開展。而E試驗條抗菌藥物濃度梯度穩定，預孵育、預擴散的時間及接種菌液量的變異對結果影響較小，操作簡便，可直接得出定量結果，且在實驗室間具有很高的重復性，其測定的MIC與瓊脂稀釋法所得的MIC相關性高，能夠很好地在臨床檢測中大量開展。

另外，有研究認為幽門螺桿菌對左氧氟沙星的耐藥形勢同樣十分嚴峻，2009年上海地區該菌對左氧氟沙星耐藥率達到32.5%［30］，本研究未進行包括左氧氟沙星、莫西沙星、呋喃唑酮等其他常用的幽門螺桿菌根除藥物的MIC檢測，這一結論需要更多的實驗進行驗證和評價。

隨著幽門螺桿菌耐藥率的逐年變化，對比多種藥敏試驗方法的MIC結果進行耐藥監測，同時發展分子生物學檢測，使得臨床制定幽門螺桿菌個體化用藥時能有所依據，對更有效地防治幽門螺桿菌耐藥，提高治愈率具有非常重要的意義。

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2.同濟大學附屬同濟醫院消化內科。

中圖分類號：R378

文獻標識碼：A

文章編號：1009-7708（2016）03-0346-07

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.017

收稿日期：2015-06-15 修回日期：2015-07-08

基金項目：上海市衛生局重點課題基金（20134008）；上海申康醫院發展中心新興前沿技術聯合攻關項目基金（SHDC12013123）；上海市科委自然科學基金（14ZR1413100）；上海市科委引導項目基金（14411962800）。

作者單位：1. 復旦大學附屬華東醫院檢驗科，上海 200040；*消化內科；

作者簡介：胡玢婕（1990—），女，碩士研究生，主要從事細菌耐藥機制研究。

通信作者：趙虎，E-mail：hubertzhao@163.com。

Prevalence and antibiotic resistance profle of Helicobacter pylori in Shanghai

HU Binjie， ZHAO Fuju， CHAI Zilan， BAO Zhijun， XIANG Ping， YANG Changqing， WANG Yifei， FANG Yi，ZHANG Yanmei， ZHAO Hu. （Department of Laboratory Medicine， Huadong Hospital of Fudan University，Shanghai 200040， China）

Abstract:Objective To examine the prevalence of Helicobacter pylori in Shanghai and relevant risk factors， evaluate the resistance profle of H. pylori isolates to antibiotics used in frst-line therapy in two hospitals in Shanghai. Methods H. pylori were isolated from the biopsy samples of gastric mucosa collected from September 2013 to January 2015. Antimicrobial susceptibility test was performed by E-test method for 131 H. pylori strains to 4 antibiotics， clarithromycin， metronidazole， amoxicillin and tetracycline. Results A total of 955 patients receiving gastroscopy were enrolled. And 248 （26.0%） H. pylori strains were isolated from the biopsy samples of gastric mucosa. Overall， 14.5%， 64.1%， 0 and 0.8% of the strains were resistant to clarithromycin， metronidazole，amoxicillin and tetracycline， respectively. Resistance to two drugs was found in 10.7%（14/131） of the strains， and majority （92.8%，13/14） of which were resistant to clarithromycin and metronidazole. Conclusions The prevalence of H. pylori in gastric mucosa is rather lower compared with the data reported previously. It is associated with the sex， age and clinical outcome of patients， however， antibiotic resistance profile is not related to these factors. H. pylori eradication therapy should be individualized according to the results of susceptibility test in Shanghai.

Key words:Helicobacter pylori； prevalence； antibiotic resistance； antimicrobial susceptibility test