膽汁酸代謝的負反饋調節：對肝臟代謝和疾病的影響

周雙男　劉鴻凌

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膽汁酸代謝的負反饋調節：對肝臟代謝和疾病的影響

周雙男劉鴻凌

100039解放軍第三○二醫院移植內科

最近一項研究顯示，肝臟farnesoid X受體(FXR)介導的轉錄抑制子，即V-Maf鳥類肌筋膜纖維肉瘤癌基因同系G(MAFG),可直接抑制膽汁酸合成相關基因，并且調節膽汁酸的成份，可能對肝臟代謝和疾病存在重大影響[1]。

膽汁酸是脂溶性維生素、脂肪、固醇類在腸道內吸收，以及藥物在肝臟代謝的生理調節劑，同時也是激活FXR和膜G蛋白偶聯受體(TGR5)來調節肝臟代謝的信號分子[2]。FXR和TGR5受體激動劑在腸胃系統中具有抗炎作用，并且對膽汁酸受體具有活化作用，從而可能防止非酒精性脂肪肝、糖尿病等疾病發生。經典膽汁酸合成途徑在人類肝臟中占主導地位，由CYP 7A1發起，合成膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA) 兩種初級膽汁酸，見圖1。CYP 8B1是CA合成必需酶。CYP 27A1催化3碳-類固醇形成C24膽汁酸。旁路途徑由CYP27A1發起，CYP 7B1伴隨，兩者負責膽固醇氧化，肝細胞的氧化膽固醇則轉化為膽汁酸。小鼠肝臟中 CDCA轉化為α-鼠膽酸(MCAs)和β-鼠膽酸以及合成膽汁酸這兩種途徑作用相等。膽汁酸在腸道內被重吸收，腸道菌群會把一些初級膽汁酸改變為次級膽汁酸，后者經腸肝循環再次進入肝臟，抑制CYP 7A1 和 CYP 8B1的基因轉錄和膽汁酸合成。

為了研究肝臟轉錄抑制， 對FXR激動劑引起小鼠肝臟變化的數據進行分析，發現FXR可誘導并直接抑制膽汁酸合成[1]。并對多種FXR誘導的轉錄抑制物進行研究，確定MAFG是抑制膽汁酸合成基因的一個可能因素。……