替米沙坦對非酒精性脂肪性肝炎患者hs-CRP及TNF-α的影響

沈毅慧　夏冬　遲洪霞　劉小娟　安冀坤　劉江奎

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替米沙坦對非酒精性脂肪性肝炎患者hs-CRP及TNF-α的影響

沈毅慧夏冬遲洪霞劉小娟安冀坤劉江奎

062552河北任丘華北石油管理局總醫院消化內科(沈毅慧，夏冬，遲洪霞，劉小娟，劉江奎)；兒科(安冀坤)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前全世界最常見的肝臟疾病，它的患病率占總人口的10%～24%[1]，大約有30%可進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，是隱源性肝硬化的最主要原因。我們在前期研究中已證實替米沙坦對非酒精性脂肪性肝炎大鼠具有改善胰島素抵抗及脂肪性炎癥的作用[2-3]。本研究觀察替米沙坦對NASH患者的臨床治療效果，以期探索NASH的治療方案。

資料和方法

一、 研究對象

所有NASH 病例均為華北石油管理局總醫院2011年4月至2013年7月消化內科門診、住院患者及體檢人群，均符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NASH診斷標準[4]。患者共68例，男39例，女29例，年齡37～70歲，平均(56.8±8.25)歲。采用完全隨機設計方法分為治療組34例，男20例，女14例，年齡36～72(49.1±10.31)歲；對照組34例，男19例，女15例，年齡37～70(48.6±9.10)歲。兩組在性別、年齡、體質量、臨床表現、肝功能、血脂檢查等方面比較均無顯著性差異。所有研究對象均簽署知情同意書，于臨床觀察開始前及治療結束后空腹抽取靜脈血，用于相關指標的測定。

二、排除標準

(1)高血壓三級：SBP≥180 mmHg，或DBP≥110 mmHg。(2)1型糖尿病，妊娠糖尿病或糖尿病高滲性昏迷、酮癥酸中毒或正在使用胰島素降糖治療不能停藥者。(3)對于本研究所用藥物過敏或有禁忌證者。(4)確診甲狀腺疾病。(5)患有心力衰竭、心肌梗塞、腦卒中等心腦血管疾病者。(6)合并有腫瘤、急性感染及其他慢性疾病患者。(7)精神異常，不能配合者。(8)應用阿司匹林、他汀類藥物及胰島素增敏劑治療的患者。

三、治療

兩組病例均給予控制飲食及飲食結構的調整，并適當運動，糖尿病者予積極控制血糖。治療組予替米沙坦(美卡素，上海勃林格殷格翰藥業有限公司)80 mg/次，1次/d，連服6個月。對照組服用維生素E膠丸(上海東海制藥股份有限公司)100 mg，3次/d，療程6個月。

四、觀察指標

生化指標檢測：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷氨酸氨基轉移酶(AST)、γ一谷氨酰轉移酶(GGT)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，空腹血糖(FPG)測定采用日本日立公司3600型全自動生化儀。hsCRP檢測：應用超敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測試劑盒，采用免疫層析法測定，試劑盒購自武漢明德生物科技有限公司。胰島素抵抗指數：采用化學發光法，胰島素測定儀檢測血清胰島素(FINS)。根據空腹血糖、胰島素值，計算胰島素抵抗程度(采用穩態模型評價法)，公式如下：胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=( FPGFINS)/22.5。血清TNF的測定采用放射免疫法，試劑盒購自北京博奧森生物技術有限公司。嚴格按說明書操作。

五、 統計學處理

結果

一、各組血清hsCRP及TNF水平比較

實驗組及對照組治療后hsCRP及TNF-α均較治療前下降，實驗組治療前后hsCRP、TNF比較差異均有統計學意義(P<0.05)，對照組治療后雖均數下降，但自身對照差異無統計學意義(P>0.05)；治療后實驗組及對照組比較，實驗組較對照組hsCRP、TNF下降明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

二、兩組患者肝功能及胰島素抵抗指數比較

治療前兩組患者ALT、AST、GGT及HOMA-IR比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清ALT、AST、GGT及HOMA-IR均較治療前明顯下降(P<0.05)，且與對照組比較，以治療組下降明顯(P<0.05)。

表1　各組血清hsCRP及TNF比較(±s)

與本組治療前比較，▲P<0.05，△P>0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

三、兩組患者血脂指標比較

治療前兩組患者血清TG、TCh、HDL-Ch及LDL-Ch水平比較均無顯著性差異(P>0.05)；治療后治療組患者血清HDL-Ch明顯升高(P<0.05)，余指標均較前明顯下降(P<0.05)，而對照組患者血清TG及LDL-Ch水平較前下降(P<0.05)，TCh和HDL-Ch無明顯變化(P>0.05)；與對照組比較，治療后治療組患者TG、LDL-Ch及HDL-Ch血清水平有明顯變化 (P<0.05)。

四、 藥物不良反應情況

未發生明顯不良反應。

討論

NAFLD的發病率逐年升高，在發展中國家成人的發病率達20%～30%，在病態肥胖人群中，其發病率可達80%，組織學表現為至少5%的肝細胞被脂肪浸潤，若病情進展導致壞死性炎癥，則定義為NASH,約25%NASH患者可發展為肝纖維化，并且約有1.5%～8.0%的患者可進展為肝硬化，甚至肝癌[5-6]，IR是NAFLD發生發展的關鍵環節[7]。替米沙坦是PPARγ的部分激動劑，其分子結構與PPARγ激動劑吡格列酮相似，在前期研究中已證實其能改善胰島素抵抗和肝臟炎癥反應。

已經證實胰島素抵抗與增高的血清hsCRP水平及內臟肥胖有關，因此hsCRP是反應代謝綜合征的重要指標。研究顯示，血清hsCRP水平在NASH患者中明顯高于單純脂肪肝患者[8]，并且hsCRP的水平與NASH的纖維化分級成正比，所以血清的hsCRP水平，不僅能代表疾病進展至NASH，并且能反應NASH患者纖維化的嚴重程度，推測hsCRP測定在NASH診斷中有重要意義。肥胖是NAFLD進展的一個重要危險因素，因為脂肪組織可以促進TNF的產生， TNF在胰島素抵抗形成中起核心作用。所以肝臟受損時TNF是最早出現的細胞因子[9]，并且它可以加速肝臟合成其它細胞因子，增強中性粒細胞趨化性，導致線粒體腫脹，線粒體膜破裂，從而導致呼吸蛋白質含量減少，導致肝臟脂肪變性及肝細胞壞死。Zahran等在研究中發現[10]，在NASH患者中血清TNF水平明顯增高，并且與患者BMI及ALT水平呈正相關，是NAFLD發病機制中的一個重要因子，可以作為預測NASH進展的指標而代替肝組織活檢。本研究顯示NASH患者中，TNF及hsCRP水平均明顯升高，經替米沙坦干預治療后hsCRP及TNF-α水平較治療前及對照組治療后明顯降低，具有統計學意義。說明替米沙坦可以抑制肝臟炎癥反應，而對NASH起治療作用。hsCRP及TNF可作為NASH治療效果的評價指標。

表2　治療前后兩組胰島素抵抗指數及肝功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，▲P<0.05，△P>0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

表3　治療前后兩組患者血脂指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，▲P<0.05，△P>0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05，★P>0.05

本研究療程結束后，化驗結果顯示患者血清生化、細胞因子水平及HOMA-IR指標均有不同程度的改善，且替米沙坦優于維生素E膠丸，治療過程中無不良反應發生。認為該藥治療NASH療效肯定，需更多的臨床試驗來進一步研究。

參考文獻

[ 1 ]Rouabhia S， Milic N， Abenavoli L. Metformin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: safety, efficacy and mechanism. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8:343-349.

[ 2 ]劉江奎，沈毅慧,劉翔川，等.替米沙坦對非酒精性脂肪性肝炎大鼠的保護作用及其機制.中華肝臟病雜志, 2011, 19:614-618.

[ 3 ]沈毅慧，劉江奎,何敬堂，等.替米沙坦對非酒精性脂肪性肝炎大鼠脂聯素及PPAR-γ表達的影響. 醫藥導報, 2011, 30: 15-18.

[ 4 ]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南．中華肝臟病雜志，2010，18：161-166．

[ 5 ]Zelber-Sagi S, Lotan R, Shlomai A, et al. Predictors for incidence and remission of NAFLD in the general population during a seven-year prospective follow-up.J Hepatol, 2012, 56:1145-1151.

[ 6 ]施軍平，荀運浩. 非酒精性脂肪性肝病治療進展. 實用肝臟病雜志, 2013, 6: 493-495.

[ 7 ]Varela-Rey M, Embade N, Ariz U, et al. Martinez-Chantar ML.Non-alcoholic steatohepatitis and animal models:understanding the human disease.Int J Biochem Cell Biol，2009, 41:969-976

[ 8 ]Yoneda M1, Mawatari H, Fujita K, Iida H, et al. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also of the severity of fibrosis in NASH. J Gastroenterol, 2007,42:573-582.

[ 9 ]Paradies G, ParadiesV, Ruggiero FM, et al. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol, 2014, 20:14205-14218.

[10]Zahran WE, Salah El-Dien KA, Kamel PG, et al. Efficacy of tumor necrosis factor and interleukin-10 analysis in the follow-up of nonalcoholic fatty liver disease progression. Indian J Clin Biochem, 2013, 28:141-146.

(本文編輯：賴榮陶)

(收稿日期：2015-09-22)