載脂蛋白E基因多態性與阿爾茨海默病精神行為癥狀的關系

胥麗霞　王景濤

(鄭州中心醫院神經內一科，河南　鄭州　450007)

載脂蛋白E基因多態性與阿爾茨海默病精神行為癥狀的關系

胥麗霞王景濤1

(鄭州中心醫院神經內一科，河南鄭州450007)

〔摘要〕目的探討載脂蛋白E(ApoE)基因多態性與阿爾茨海默病(AD)精神行為癥狀(BPSD)的關系。方法收集73例就診于神經內科的AD患者及同期就診的非AD患者70例為對照組，采用橫斷面研究方法，用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較不同ApoE ε4攜帶狀態與AD患者BPSD的差異。結果73例AD患者BPSD以淡漠、睡眠/夜間行為、行為異常常見，以淡漠最為常見，欣快、脫抑制較少見。與ε4(-)組對比，ε4(+)組更易表現出：妄想、幻覺、激越/攻擊性、抑郁、行為異常，余BPSD在不同ε4攜帶狀態下，無明顯差異。結論AD患者的BPSD以淡漠、睡眠/夜間行為、行為異常較常見，以淡漠最為常見。ApoEε4基因與AD的BPSD有關，ε4基因攜帶者更易出現妄想、幻覺、激越/攻擊性、抑郁及行為異常。

〔關鍵詞〕阿爾茨海默病；載脂蛋白E基因；精神行為癥狀

AD患者的精神行為癥狀(BPSD)也成為AD另一組獨立的臨床特征，且其BPSD加速了AD神經變性的進程〔1〕。AD的BPSD研究較少，且大部分是來自精神科的研究。國外多數研究證實脂蛋白E(ApoE)基因是AD發病的高危因素〔2〕。國內僅有少數來自精神科的研究表明，ApoE基因可能與AD BPSD有關，但研究結論不一。ApoE基因多態性與就診于的AD患者精神行為癥狀的關系。

1資料與方法

1.1研究對象2010～2015年就診于鄭州市中心醫院、第一附屬醫院神經內科門診及病房的73例AD患者，其中男32例，女41例，年齡53～86〔平均(73.14±9.26)〕歲。簡易智能狀態檢查(MMSE)評分為(17.1±5.2)分。每位患者均有2個神經內科專業主任醫師獨立診斷為AD，其診斷按照美國神經病卒中研究所和AD及相關疾病協會(NINCDS·ADRDA)工作組制定的診斷標準〔3〕。對照組來自同地區同期健康體檢的非AD患者，其中男30例，女40例，年齡54～87〔平均(73.13±9.07)〕歲，MMSE評分(26.25±3.02)分。所有研究對象均被告知研究事項并簽署知情同意書。

1.2認知功能及BPSD的評估工具認知功能：2名檢查者按MMSE量表對所有研究對象進行簡易智能評估。總分30分，按受教育年限不同，其認知障礙評分標準，文盲組<17分、教育年限(<6年)組<20分、 受教育年限(>6年)組<24分為有認知功能障礙；BPSD：有知情者按神經精神科問卷(NPI)提供AD患者的精神行為癥狀出現的頻率及嚴重程度。有神經科主任醫師對信息進行診斷評價。

1.3研究對象DNA的提取及ApoE基因檢測抽取研究對象靜脈全血4～5 ml，應用苯酚-氯仿法提取DNA，依照Hixon等〔4〕的方法，進行PCR擴增及ApoE基因型檢測。

1.4統計學方法采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2結果

2.1兩組ApoE基因及基因型分布兩組ε3/4基因型差異顯著(P<0.05)；AD組和對照組ε4基因頻率分別為36例(24.66%)、13例(8.28%)，差異顯著(P<0.05)。余基因及基因型間無統計學差異(P>0.05)。其中ε2基因頻率7例(4.79%)vs 15例(10.72%)，ε3 103例(70.55%)vs 112例(80.00%)。AD組ε2/3型4例，ε3/3型37例，ε2/4型3例，ε3/4型25例，ε4/4型4例；對照組ε 2/2型1例，ε2/3型10例，ε3/3型46例，ε2/4型3例，ε3/4型10例。

2.2AD患者的BPSD頻率及其不同ε4攜帶狀態之間的比較AD患者的BPSD頻率分布以淡漠〔46例(63.01%)〕、睡眠/夜間行為〔36例(49.32%)〕、行為異常〔33例(45.21%)〕常見，欣快〔9例(12.33%)〕、脫抑制〔17例(23.29%)〕較少見，妄想28例(38.36%)，幻覺15例(20.55%)，激越/攻擊性26例(35.62%)，抑郁17例(23.29%)，焦慮20例(27.40%)，易激惹/情緒不穩20例(27.40%)，食欲和(或)進食保障19例(26.03%)。ε4(+)32例(43.84%)，ε4(-)41例(56.12%)。與ε4(-)組對比，ε4(+)組更易表現出妄想、幻覺、激越/攻擊性、抑郁、行為異常，余精神行為癥狀在不同ε4攜帶狀態下，無明顯差異。見表1。

表1　BPSD與ApoEε4基因攜帶狀態比較〔n(%)〕

3討論

國內外多數研究表明，AD行為精神癥狀的患病率極高，其中Tatsch等〔5〕研究報道其發病率高達約80%。同時有關各項BPSD的患病率，已有眾多報道。2008年，Garcia-Alberca等〔6〕研究表明淡漠、易激惹、抑郁、激越、焦慮、異常運動行為較為常見，以淡漠的發生率最高。本研究與上述研究結果基本相一致。而楊志勇等〔7〕表明AD患者行為學癥狀出現的頻率依次為幻覺、激惹、行為異常，而焦慮、冷漠和欣快出現的頻率較少。研究結果出現差異的原因可能是病例的來源不同及精神癥狀的評估工具不同。影響AD患者的BPSD 的因素很多，不僅有環境因素，其基因因素也占有重要地位。多數國外研究證實ApoE ε4基因不僅是AD發病的高危因素，而且其BPSD也有一定關系〔8〕。Chang等〔9〕研究表明ApoE ε4基因攜帶者更易出現妄想及幻覺與抑郁無相關性。本研究與國外研究相一致，而抑郁方面與之不同。而2010年D′onofrio等〔10〕研究表明ApoE ε4基因攜帶的AD患者出現抑郁的風險較高。上述差異可能的原因：AD患者BPSD的風險因素除ApoE基因外，還有很多潛在的混雜因素。一方面研究方法不同，采取橫斷面研究方式，對疾病的病程控制方面有局限性；另一方面研究對象選取及精神評估工具的差異，上述縱向研究中，所有研究對象均來自精神科，采取的是精神量表，不是NPI，導致其研究對象抑郁出現的頻率均較低。2012年，Chen等〔8〕研究發現ApoE ε4基因增加了激越/攻擊性、妄想癥狀的發病風險。朱未名等〔11〕研究顯示ApoE基因型中ε4/4在偏執和妄想觀念、幻覺及行為紊亂、攻擊方面與其他基因型有差異。這與本研究攜帶ε4基因較易出現行為紊亂相一致。

由于本研究的樣本量較少，ε4基因純合子的數量則更少，限制分析AD精神行為癥狀與ε4基因的劑量依存關系，且研究對象均來自神經內科，在樣本選擇上可能存在偏倚，期望神經內科和精神科等多專科聯合研究，采取縱向研究方式，以更大的樣本量，證實ApoEε4基因與AD患者的BPSD的關系及進一步發現AD的精神行為癥狀是否與ε4基因的劑量有依存關系。

4參考文獻

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3McKlmnn G，Drachman D，Folstein M，etal.Clinical diagnosis of Alzheimer′s disease:report of the NINCDS-ADRDA Work Group under tlle auspices of Department of Health and Human Services Task Force Oil Alsheimer′s Disease〔J〕.Neurology，1984；34(7)：939-44.

4Hixon JE，Vernier DT.Resticsion isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI〔J〕.J Lipid Res，1990；31(3)：545-8.

5Tatsch MF，Bottino C M，Azevedo D，etal.Neuiropsychiatric symptoms in Alzheimer disease and cognitively impaired，nondemented elderly a from community-based sample in Brazil：prevalence and relationship with dementia severity〔J〕.Am J Geriatr Psychiatry，2006；14(5)：438-45.

6Garcia-Alberca JM，Pablo-Lara J，Gonzalez-Baron S，etal.Prevalence and comorbidity of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer′s disease〔J〕.Actas Esp Psiquiatr，2008；36(5)：265-70.

7楊志勇，汪華僑，姚志彬.定量分析阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀〔J〕.中國老年學雜志，2011；31(3)：408-10.

8Chen CS，Pei OY，Yeh YC，etal.Apolipoprotein E polymorphism and behavioral and psychological symptoms of dementia in patients with alzheimer disease〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord，2012；26(2)：135-9.

9Chang JB，Wang PN，Chen WT，etal.ApoE epsilon4 allele is associated with incidental hallucinations and delusions in patients with AD〔J〕.Neurology，2004；63(6)：1105-7.

10D′Onofrio G，Panza F，Seripa D，etal.The APOE polymorphism in Alzheimer′s disease patients with neuropsychiatric symptoms and syndromes〔J〕.J Geriatr Psychiatry，2010；26(10)：1062-70.

11朱未名，虞海萍，林長闖，等.溫州地區阿爾茨海默病患者精神行為障礙與載脂蛋白E基因多態性的關系〔J〕.中國老年學雜志，2011；31(5)：1742-3.

〔2015-10-20修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者：王景濤(1975-)，男，博士，主治醫師，主要從事癡呆的流行病學研究。

〔中圖分類號〕R749

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2484-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.082

1鄭州大學第一附屬醫院

第一作者：胥麗霞(1984-)，女，碩士，住院醫師，主要從事腦血管病、神經系統變性疾病研究。